乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体2（HER2）在大约20%-25%的乳腺癌中扩增或过表达¹，HER2阳性乳腺癌具有肿瘤侵袭性强、预后较差等特点。癌症免疫治疗通过恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，达到控制与清除肿瘤的效果；目前免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂，已在多个瘤种如黑色素瘤、 前列腺癌等领域中展现出强大的抗肿瘤活性，学界也十分期待这一热门疗法能继续在HER2阳性乳腺癌中取得突破。近日，医脉通有幸邀请到中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部苏士成教授，就“HER2阳性乳腺癌的治疗现状和免疫治疗进展“进行分享。

医脉通：您能否首先为我们介绍一下HER2阳性乳腺癌的治疗现状？

苏士成教授：目前，HER2阳性乳腺癌的治疗以化疗联合抗HER2靶向药物为主，这一亚型患者显著受益于HER2靶向治疗，尤其是晚期患者的全身治疗以抗HER2靶向药物为基石。HER2靶向药物主要包括：以曲妥珠单抗及 帕妥珠单抗为代表的单克隆抗体类药物；以 拉帕替尼、来那替尼等为代表的小分子酪氨酸激酶抑制剂；以及抗体偶联药物T-DM1²。

在这些药物当中，以曲妥珠单抗最为经典，既往曲妥珠单抗联合化疗一直是HER2阳性乳腺癌早期术后辅助治疗和晚期解救治疗的标准方案。而近年来，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗——即“赫帕双靶”方案在早期和晚期HER2阳性乳腺癌的治疗中均取得了重要成果，成为了抗HER2治疗的新标准：

➤HER2阳性乳腺癌的术前新辅助治疗：NeoSphere和PEONY等国内外新辅助治疗研究证实，“赫帕双靶”方案联合化疗可显著提升总病理学完全缓解（tpCR）率，给患者带来带来无进展生存（PFS）和无病生存期（DFS）的获益^3-4。因此“赫帕双靶”可作为HER2阳性患者的新辅助治疗方案。

➤HER2阳性乳腺癌的术后辅助治疗：APHINITY 研究显示，相较于曲妥珠单抗单靶+化疗，“赫帕双靶”+化疗使患者6年复发风险降低24%，6年DFS率高达90.6%，其中淋巴结阳性患者获益最显著⁵。因此，对于有高危复发风险，尤其是腋窝淋巴结阳性的患者，推荐使用“赫帕双靶”治疗。

➤晚期HER2阳性乳腺癌的解救治疗：CLEOPATRA研究证实，“赫帕双靶”+化疗较曲妥珠单抗+化疗有更明显的生存获益⁶。目前，“赫帕双靶”方案联合紫衫类化疗，已被CSCO、NCCN等多个国内外指南推荐作为转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗方案^7-8。

T-DM1是将曲妥珠单抗与细胞毒性微管抑制剂美坦新（DM1）通过硫醚连接子连接而成，可向HER2阳性癌细胞精准投送强效化疗药物。T-DM1同样在早期和晚期HER2阳性乳腺癌的治疗中有革新性进展：

➤KATHERINE研究显示，术前治疗使用曲妥珠单抗未达到pCR的患者，术后辅助治疗使用T-DM1可以进一步改善预后⁹。目前T-DM1已在我国获批，单药用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

➤EMILIA研究证实，相对于拉帕替尼联合 卡培他滨，单药T-DM1治疗有显著的PFS和OS获益¹⁰，因此该方案已被中国及其他国家和地区批准作为晚期抗HER2二线治疗方案。

然而，上述药物的单药、联合或序贯使用提高了早期HER2阳性乳腺癌患者的治愈率，但仍无法使晚期患者获得治愈；转移性HER2阳性乳腺癌患者在接受HER2靶向治疗后仍可能面临疾病进展的问题，需要优化治疗方案使患者进一步获益。

医脉通：近年来，肿瘤免疫治疗非常热门，您在肿瘤免疫基础方面做了很多的研究，您是如何看待HER2阳性乳腺癌免疫治疗的？

苏士成教授：目前在乳腺癌领域，免疫治疗的研究主要集中在三阴性乳腺癌（TNBC），而HER2阳性乳腺癌免疫治疗的临床研究较少。但基于目前的基础研究，我认为免疫治疗在HER2阳性乳腺癌领域同样具有应用前景。

研究提示，曲妥珠单抗具有抗体依赖细胞毒效应（ADCC）¹¹，ADCC作用是单克隆抗体抗肿瘤的一种重要机制，在特异性单抗类药物与靶细胞抗原结合后，通过免疫系统的效应细胞被激活进而杀伤靶细胞，不依赖于HER2信号通路。因此上述提到的“赫帕双靶”疗法和T-DM1对免疫系统本身就具有调节作用。

我们团队的一项临床前研究发现，免疫治疗能够增强抗HER2治疗疗效。研究显示，巨噬细胞在发生抗体依赖细胞吞噬效应（ADCP）后可抑制NK细胞的ADCC作用和T细胞介导的肿瘤杀伤作用从而降低单抗治疗效果，在此过程中，免疫检查点分子PD-L1和IDO的表达上调（图1）。在动物模型中，联合应用PD-L1、IDO的抑制剂能够显著增强曲妥珠单抗的疗效。更重要的是，临床上HER2阳性乳腺癌患者在经过含曲妥珠单抗的术前治疗后，肿瘤浸润巨噬细胞PD-L1和IDO表达明显升高，并与曲妥珠单抗的治疗耐受显著相关。上述发现提示，抗HER2靶向药物联合免疫检查点抑制剂有望成为HER2阳性乳腺癌治疗的新策略^12-13。

图1 巨噬细胞抗体依赖细胞吞噬效应介导的免疫抑制

既往认为，由于乳腺癌具有肿瘤突变负荷低、免疫原性弱等特点，在免疫治疗中属于“冷”肿瘤，使得免疫治疗在该领域中进展缓慢。但乳腺癌同样是异质性较强的肿瘤之一，在临床上依据分子分型指导治疗。随着基础和转化研究的深入，人们对乳腺癌免疫特征的异质性认识也越来越深入。研究发现TNBC、HER2阳性乳腺癌具有较好的免疫背景，并与其预后相关，这为乳腺癌的免疫治疗带来了可能。IMpassion130研究中，PD-L1 抗体联合化疗一线治疗转移性或不可切除局部晚期TNBC，可显著提高PFS，特别是在PD-L1表达阳性的人群中，取得了OS的获益¹⁴。

医脉通：KATE2研究是首个乳腺癌领域抗体偶联药物联合免疫检查点抑制剂的研究，该研究的结果也于近日发表在了《柳叶刀·肿瘤学》上，您能否为我们解读一下KATE2研究？

苏士成教授：KATE2是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心II期临床研究，旨在评估T-DM1+ 阿替利珠单抗对比T-DM1+安慰剂在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性（图2）¹⁵。

图2 KATE2研究设计

阿替利珠单抗是一种设计用于与PD-L1配体蛋白结合的单克隆抗体，主要作用有：

➤在肿瘤组织内，阿替利珠单抗可通过与免疫细胞和肿瘤细胞的PD-L1结合，阻断T细胞PD-1与PD-L1的结合，从而解除肿瘤组织内的免疫抑制，让免疫细胞在肿瘤组织内重新发挥作用（图3A）；

➤在淋巴结中，阿替利珠单抗双重阻断PD-1与B7.1，不仅能重新激活被抑制的T细胞，还能促进T细胞在淋巴结的启动从而可以使T细胞更容易被激活，具备抗肿瘤细胞的免疫活性，为肿瘤组织中的免疫作用提供保障（图3B）。

图3 阿替利珠单抗的作用机制

截至2017年12月11日，T-DM1+阿替利珠单抗治疗并未在意向性治疗（ITT）人群中取得显著的PFS获益；预设亚组分析结果提示，在PD-L1阳性人群中T-DM1+阿替利珠单抗联用方案有潜在的更大获益（图4）。

图4 ITT人群和PD-L1阳性亚组中的PFS

截至2018年12月11日，T-DM1+阿替利珠单抗组和T-DM1+安慰剂组的中位随访时间分别为19.5个月和18.2个月。在ITT人群中，两组的1年OS率相似。不过，该研究的随访时间过短，联合治疗的OS优势可能尚未体现出来：EMILIA研究中，T-DM1可使HER2+乳腺癌患者中位总OS延长至30.9个月¹⁶，而目前KATE2研究的随访时间仅19个月左右。另一方面，亚组分析显示出了联合治疗的获益趋势：（1）在PD-L1阳性亚组中，T-DM1+阿替利珠单抗组的1年OS率高于T-DM1+安慰剂组（94.3% vs. 87.9%，HR=0.55；95% CI：0.22-1.38）；（2）HR阴性亚组中，T-DM1+阿替利珠单抗组的1年OS率为89.1%，高于T-DM1+安慰剂组的77.4%（HR=0.51；95% CI：0.23-1.12）。

在安全性方面，联合治疗并未出现新的不良事件，提示T-DM1联合阿替利珠单抗治疗的耐受性良好。

该研究对免疫治疗的生物标志物进行了初步探索，研究提示PD-L1阳性肿瘤内CD8表达、T细胞激活标志物、TILs均高于PD-L1阴性肿瘤。此外，HER2阳性乳腺癌中，不同HR状态对于免疫治疗的反应不同，KATE2研究中HR阴性人群获益趋势更明显，因此，进一步的III期研究需要将HR阳性与阴性状态进行分层分析。总之，尽管在KATE2（WO30085）研究中并未观察到在总体人群中 恩美曲妥珠单抗联合阿替利珠单抗较之联合安慰剂给药可改善患者结局，但该研究的预设亚组分析结果的确提示在PD-L1阳性的人群中，两药联用方案有潜在的更大获益。这为我们开展后续的研究提供了强有力的理论和数据基础。KATE2研究虽未取得阳性结果，但提示后续的III期研究可在PD-L1阳性的HER2阳性乳腺癌患者中进行评估。

医脉通：目前在HER2阳性乳腺癌的免疫治疗方面有哪些新药及研究值得期待和关注？

苏士成教授：在HER2阳性乳腺癌领域，当前最值得关注的免疫治疗药物是阿替利珠单抗，该药已有多项相关研究正在或即将开展，主要包括KATE3和Katherine2.0。KATE3是上述KATE2研究的进一步III期研究，旨在评估T-DM1+阿替利珠单抗对比T-DM1+安慰剂治疗HER2阳性、PD-L1阳性的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性（图5）；主要终点是PFS和OS，次要终点包括ORR、DOR和安全性等。

图5 KATE3研究设计

KATHERINE 2.0旨在评估在新辅助化疗联合抗HER2靶向治疗后的有残存病灶的HER2阳性乳腺癌患者中（这类患者具有更高的疾病复发和死亡风险），T-DM1+阿替利珠单抗的疗效（图6）。

图6 KATHERINE 2.0研究设计

结语

乳腺癌的治疗已初步迈入免疫治疗阶段，一些基础和临床研究已证实了免疫联合方案的可行性。为了进一步提高乳腺癌免疫治疗的反应率，使疗效、毒性、耐受性达到最佳的平衡，需要探寻更多的联合方案以及更有效的生物标志物。HER2阳性乳腺癌的免疫治疗方面，PD-L1单抗被寄予厚望，期待这些药物能为患者带来更多的获益。

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