这项研究发表在今天(2021年10月25日)的《PNAS》上，并与国家物理实验室、伦敦国王学院、牛津大学和普林斯顿大学的科学家合作完成，揭示了具有保护层的细菌——革兰氏阴性细菌——表面可能有更强的斑点和更弱的斑点。

研究小组发现，这种细菌的保护层外膜含有密集的蛋白质构成网络，这些网络由不含蛋白质的斑块组成。相反，这些斑块补丁富含含糖链(糖脂)的分子，使外膜保持紧密。

这是一个重要的发现，因为革兰氏阴性菌坚硬的外膜阻止某些药物和抗生素穿透细胞:这层外膜是为什么这些细菌(包括鲍曼氏杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科，如沙门氏菌和大肠杆菌)的抗菌素耐药性现在被认为比革兰氏阳性细菌，如耐药的金黄色葡萄球菌(众所周知的MRSA)的威胁更大的部分原因。

“外膜是对抗抗生素的强大屏障，也是使感染细菌对药物治疗产生抗药性的重要因素。然而，目前还不清楚这个障碍是如何组合在一起的，这就是为什么我们选择如此详细地研究它，”通信作者Bart Hoogenboom教授(伦敦大学学院伦敦纳米技术中心和伦敦大学学院物理与天文学)解释说。

“通过从分子到细胞尺度研究活细菌，我们可以看到膜蛋白如何形成一个网络，跨越细菌的整个表面，为不含蛋白质的斑块留下小空隙。这表明，这道屏障可能并不难突破或覆盖细菌，但可能有更强或更弱的点，也可以被抗生素靶向。”

为了更好地理解这种结构，科学家们在活的大肠杆菌上放置了一根小针，从而“感受”了它们的整体形状。由于针尖只有几纳米宽，这使得我们可以看到细菌表面的分子结构。

由此产生的图像显示，细菌的整个外膜布满了由蛋白质形成的微孔，这些蛋白质允许营养物质进入，同时阻止毒素进入。虽然已知外膜含有许多蛋白质，但这种拥挤和不动的性质是出乎意料的。

令人惊讶的是，这些图像还显示出许多似乎不含蛋白质的斑块。这些斑块含有糖脂，通常在革兰氏阴性细菌表面发现。此外，由于突变，当部分细胞膜被翻转过来时，就会形成一种不同类型的丘疹样斑块。在这种情况下，这些缺陷的出现与对杆菌肽的敏感性增强有关，这种抗生素通常只对革兰氏阳性菌有效，但对革兰氏阴性菌无效。

在伦敦大学学院胡根布姆教授的实验室对细菌进行显微镜观察的Georgina Benn解释道:“教科书上的细菌外膜图片显示，蛋白质无序地分布在膜上，与膜的其他组成部分混合得很好。我们的图像显示，事实并非如此，而是脂质斑块从富含蛋白质的网络中分离出来，就像油与水分离一样，在某些情况下，在细菌的盔甲上形成了裂缝。这种观察外膜的新方法意味着我们现在可以开始探索这种顺序是否以及如何影响膜的功能、完整性和抗生素耐药性。”

该团队还推测，这些发现可能有助于解释细菌如何在保持紧密排列的保护屏障的同时，仍然允许快速生长:普通的大肠杆菌体积翻倍，然后在有利的条件下在20分钟内分裂。他们认为，糖脂斑块可能比蛋白质网络更能拉伸细胞膜，使细胞膜更容易适应细菌不断增长的尺寸。

“Phase separation in the outer membrane of Escherichia coli” 25 October 2021, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2112237118