高分辨染色体筛查
“经临床研究统计，约15%的夫妻可能患有不孕症，需要进行不孕因素的评估。据估算，目前全球每年约有2300万例流产，平均每10名女性中就有1名在一生中经历过一次流产，2.6%的女性经历过二次或二次以上流产（复发性流产）。研究证实，夫妻染色体异常、胎儿染色体异常、母亲年龄、父亲年龄≥40岁、既往流产、体重指数极低或偏高、种族、吸烟、饮酒、持续压力、上夜班、生活在空气污染的城市、以及接触农药都会增加不孕症、流产的风险。”
Part 1
什么是染色体
染色体是人类遗传物质的载体。正常人群染色体为46条，其中44条为常染色体，另外2条为性染色体。正常组织里的每个细胞都含有一致的染色体数目，染色体内包含成千上万个基因，基因是控制生物性状发育的基本单位，与疾病的发生与发展有密切关系（图1、图2）。
（图1：染色体与基因关系图）
（图2：人染色体核型分析图）
如果把一条染色体比喻成一列火车，基因就如火车里的座位；染色体变异就如火车多了或少了一列、某列火车车厢多了或少了一节、某两列火车车厢相互交换了位置等等。这些染色体变异会导致基因的数目或排列出现异常，进而导致疾病的发生和发展。因此染色体检测是遗传学最基本的筛查，也是最重要的筛查之一。
Part 2
染色体异常如何发生
人体细胞通过复制分裂过程形成新的体细胞和生殖细胞，当细胞分裂出现错误时，通常会发生染色体异常。
细胞分裂有两种，有丝分裂和减数分裂。有丝分裂产生两个与原始细胞重复的细胞。一个有46条染色体的细胞分裂成两个细胞，每个细胞有46条染色体。这是构成我们身体的大多数细胞的制造和替换方式。
减数分裂导致细胞的染色体数量减少一半，即23条，而不是正常的46条。这是生殖器官中发生的细胞分裂类型，产生卵子和精子。
在这两个过程中，正确数量的染色体应该最终出现在产生的细胞中。然而，细胞分裂中的错误会导致细胞染色体拷贝过少或过多。复制染色体时也会出现错误。
其他可能增加染色体异常风险的因素包括：
孕产妇年龄：一些研究认为，随着年龄的增长，卵子的遗传物质会出现错误。与年轻女性相比，老年女性生下染色体异常婴儿的风险更高。
环境：虽然没有确凿的证据表明特定的环境因素会导致染色体异常，但环境仍有可能在遗传错误的发生中发挥作用。
Part 3
染色体与哪些疾病有关
染色体异常存在于出生缺陷、发育障碍、发育异常、血液疾病、不孕不育、习惯性流产等众多疾病中。常见的致畸致残染色体疾病有21三体综合征，13三体综合征，18三体综合征，猫叫综合征等。
不孕不育、习惯性流产与染色体异常有密切关系。研究发现，3%～8%的复发性流产夫妇中至少有一方存在染色体异常，其中92.9%为结构异常，少部分为数目异常，而最新的研究证实在常规核型检测没有发现异常的复发性流产患者中染色体异常携带者发生率高达11%～14%。
Part 4
染色体筛查的方法及内容
目前的染色体检测分为核型检测和低深度全基因组测序。普通核型能发现染色体的位置异常（平衡易位、倒位、罗氏易位）、嵌合、数目异常等，但是看不到染色体小于3-5MB以下的微缺失微重复问题；低深度全基因组测序可以发现大于100kb以上的染色体缺失、重复、高于20%以上嵌合体、染色体数目异常等，但是看不到染色体的位置异常问题。也就是说，要把染色体问题查全，需要进行核型检测和低深度全基因组测序。
在遗传学基础筛查的外周血核型分析中，根据检测的水平，可分为低分辨（320-400带，图3），中等分辨（400-550带，图4），高分辨（700-850带，图5），分辨率越高，漏诊的可能性越小（图6）。低深度全基因测序目前技术水平都能达到100kb以上染色体拷贝数变异分析（图7）。
（图3:300-400带人外周血核型分析图，女性）
（图4:400-550带人外周血核型分析图，女性）
（图5:700-850带人外周血核型分析图，男性）
（图6：外周血核型分析300-850带水平比较图）
（图7:低深度全基因组测序染色体模拟图）
Part 5
染色体筛查的意义
染色体异常无法通过药物或物理治疗改变，在众多遗传性疾病或疑难杂症中用于病因查找，指导治疗选择。在不孕症及习惯性流产病因学筛查中，染色体筛查非常重要。通过染色体检测的结果指导患者做出生殖方式的选择：自然怀孕或者辅助生殖。这样可以避免因为盲目治疗导致时间及经济损失。
Part 6
染色体筛查适用人群
● 不孕不育的夫妻
● 具有出生缺陷疑似染色体异常的患儿，及具有发育异常需排查原因的患儿
● 具有染色体异常家族史，希望了解自身情况的人群
● 发生自然流产或异常妊娠，检测胎儿组织排查原因
● 曾有过不良生育史，生育过染色体异常患儿或反复自然流产的夫妻
Part 7
采样要求
参考文献：
1.Dong Z, Yan J, Xu F, et al. Genome Sequencing Explores Complexity of Chromosomal Abnormalities in Recurrent Miscarriage. Am J Hum Genet. 2019;105(6):1102-1111.
2.自然流产诊治中国专家共识(2020年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2020,36(11):1082-1090.
3.张曼,李佳,马娟,孟倩.染色体核型检验诊断报告模式专家共识[J].中华医学杂志,2016,96(12):933-936.
4.Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. Lancet. 2021 May 1;397(10285):1658-1667
5.杨一华,黄国宁,孙海翔,范立青,冯云,沈浣,刘平,卢文红,张云山,王秀霞,张松英,黄学锋,伍琼芳,全松,周从容,师娟子,孙莹璞,覃爱平.不明原因不孕症诊断与治疗中国专家共识[J].生殖医学杂志,2019,28(09):984-992.
作者|王凌
运营&排版|王晶
