胃肠间质瘤（GIST）是最早进行基因分型的肿瘤，也是靶向治疗最早获得成功的实体瘤。但长久以来，囿于新药研究的进展有限，GIST治疗仍然以分线治疗为主，而非基于基因突变类型的精准治疗模式。但由于不同基因突变类型的GIST对药物的敏感性不同，分线治疗难以满足精准治疗的临床需求。如PDGFRA外显子18 D842V突变的患者，对现有的各线靶向药均原发耐药，有效率为0。阿泊替尼为这类患者贡献了GIST史上首个也是目前唯一一个对D842V突变有效且高效的新型靶向药物。2020年1月，美国FDA批准阿泊替尼用于PDFGRA外显子18突变（包括D842V突变）的不可切除或转移性胃肠间质瘤成年患者的治疗，阿泊替尼成功引领了GIST治疗的新模式。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学附属肿瘤医院的梁寒教授分享GIST精准治疗的研究进展和未来方向。

　　梁寒教授、主任医师

　　天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科科主任中国抗癌协会理事天津抗癌协会理事中国医师协会肿瘤外科专业委员会候任主任委员中国抗癌协会胃癌专业委员会候任主任委员中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会副主任委员中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员中国研究型医院学会加速康复外科专委会胃肠学组副组长中华医学会肿瘤学会胃肠学组副组长中国研究型医院学会消化道肿瘤委员会常会中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专委会常委中国抗癌协会整合医学专业委员会常委中国研究性医院学会消化肿瘤专业委员会常委中国临床肿瘤学会肿瘤驱动基因分析联盟执行委员会常委中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会常委中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会委员中国抗癌协会胃肠道间质瘤专家委员会委员卫生部全国肿瘤规范化诊治专家委员会委员山西省医师协会胃肠外科医师分会MDT专家委员会首席专家天津市抗癌协会胃癌专业委员会主任委员主持国家级、省部级等各项课题10余项，曾获国家科技进步二等奖；中华医学会、国家教育部科技进步一等奖；湖北省科技进步一等奖、天津市科技进步三等奖；中国抗癌协会三等奖。出版专著8部，发表论文350余篇，其中SCI论文100余篇。

　　分线治疗，无法满足GIST的精准治疗需求

　　梁寒教授：GIST是一种比较明确的由驱动基因突变导致的疾病，大约85%~90%的GIST都是由KIT或PDGFRA基因突变导致的[1]。GIST是最早有分子靶向药物治疗的肿瘤，然而在近20年的临床实践中，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。晚期GIST的治疗并非按照基因分型进行用药选择，而是以线数治疗模式为主，既往各大指南都是推荐一线用伊马替尼，二线用舒尼替尼，三线用瑞戈非尼[2,3]。实际上GIST的驱动基因是非常明确的，伊马替尼一线治疗对大多数患者都有效，但是在伊马替尼长期的用药过程中，有一些患者会发生耐药突变，比如KIT17/18突变，此时需要按照基因分型选择后续用药。而原发耐药突变如PDGFRA外显子18 D842突变，对现有的所有线数的药物均原发耐药，有效率为零[4-9]。因此基于基因突变类型的治疗是未来发展的方向。

　　阿泊替尼，开辟基于基因突变分型的精准治疗新模式

　　梁寒教授：NAVIGATOR研究中，阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变患者的一线及后线治疗中均表现出非常好的效果。2019年ASCO年会报道的数据显示[10]，PDGFRA外显子18突变总体患者的客观缓解率（ORR）达到了86%，95%的患者都表现出肿瘤的退缩。一线治疗的ORR甚至达到100%，二线以上治疗也超过了80%。今年的ESMO大会针对D842V突变的患者更新了数据[11]，显示在阿泊替尼所有剂量组中ORR高达91%，而接受300mg起始剂量的患者中ORR竟然达到了96%，以300mg或400mg起始剂量接受阿泊替尼一线治疗的患者全部达到了完全缓解（CR）或者部分缓解（PR），也就是一线治疗的ORR达到了100%。在300mg或400mg起始剂量下，中位缓解时间达22个月，中位无进展生存期（PFS）24个月。这个疗效是相当惊人的。

　　基于NAVIGATOR研究的结果[10]，阿泊替尼已于2020年1月9日获美国FDA批准，用于不可切除或转移性PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的GIST成人患者的治疗，这是FDA第一次根据驱动基因突变类型来批准GIST治疗药物。

　　在今年发布的2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》[12]中，一线治疗选择亦根据患者的基因分型进行了细分，精准推荐靶向治疗，对于携带PDGFRA外显子18突变的患者推荐用阿泊替尼进行治疗，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。阿泊替尼开启了GIST按照基因分型进行精准靶向治疗的新模式。

　　寄望未来，精准靶向或贯穿GIST治疗各阶段

　　梁寒教授：目前，晚期GIST的治疗仍然是以分线治疗为主。未来，希望能研发出更多像阿泊替尼这样针对某一基因类型有特别好疗效的药物，从而能够使我们根据患者在某一个阶段的基因突变类型选择不同的药物。未来GIST的治疗，会进入到以驱动基因类型为基础的精准治疗时代。

　　此外，基于阿泊替尼如此高的ORR，也希望该药在PDGFRA外显子18突变患者的辅助和新辅助治疗领域做进一步的探索，为更多的早期GIST患者带来生存获益。