国家神经系统疾病临床医学研究中心

2019年7月8日，Lancet Neurology（IF:28.8）在线发表国家神经系统疾病临床医学研究中心的施福东（图1左）和同事的评述文章Global brain inflammation after stroke。史凯斌、田德财、李治国（图1右）分别为前三位作者，前两者分别在美国Barrow神经病学研究所和北京天坛医院从事博士后研究，李治国为施老师在读博士研究生，曾于2012-2016年在Barrow研修。该文提出了脑缺血或出血后炎症从病灶周围扩展到全脑的假说和机制（图2），对阐明脑卒中后迟发性神经功能障碍提供了理论基础。该文提出有效干预脑损伤后炎症和炎症引起的继发性损伤，需要外周和中枢同时进行。全脑炎症概念的提出深化了对神经炎症的理解，具有潜在的临床意义。全脑炎症的长期存在可能影响脑损伤后的组织修复，持续破坏脑内结构，抑制全脑功能，导致卒中后的迟发性病变，如痴呆，抑郁，疲劳等。深入探索全脑炎症的发生，将有助于我们进一步理解这些脑卒中后迟发性神经症状。文章指出未来神经炎症的研究不仅要明确全脑炎症的起始因素和维持机制，还要阐明全脑炎症在脑损伤后神经再生和修复过程中的可能作用。这为通过免疫干预减轻炎症相关的脑损伤并促进脑修复铺平道路。该文展现了施老师对于神经免疫和炎症整体领域循序渐进的深入揭示。

	图1. Lancet Neurology通讯作者施福东（于2019年5月文章接收时）和第3、1、2作者：李治国、史凯斌、田德财（于2018年冬文章撰写期间）。

图2. 脑卒中后全脑炎症的产生机制 (A)脑缺血导致与病灶相连的远端部位的退行性病变和神经传导受损。脑出血后，血肿造成的机械压力的扩张可导致远端脑组织的弥散性损伤。这些都可导致远端部位首先出现神经细胞的损伤或死亡，进而通过释放危险信号激活炎症反应。(B)脑卒中导致全脑内皮细胞活化及血脑屏障通透性增加。这些微血管的改变造成来自外周的炎性成分在全脑扩散，形成全脑炎症 (Lancet Neurology 2019)

 

2015年，付莹、刘强、Josef Anrather和施老师在Nature Reviews Neurology（IF:21.2）发表文章Immune interventions in stroke（图3）。这篇文章系统比较了多发性硬化症和脑卒中炎症的触发机制、发展时程、作用和转归方面的差异。验证了多发性硬化症疾病修饰药物，如芬戈莫得可作为单药或辅助用药减少卒中后脑内炎症引起的继发损伤，结合课题组近十年对于卒中后神经炎症发生机制的认识和临床炎症干预研究的成果，全面总结了脑卒中免疫干预现状、有待解决的问题和未来走向（图4）。

图3. 多发性硬化症和脑卒中炎症特性的比较（Nature Reviews Neurology 2015）

图4. 施老师团队的卒中研究里程和国际相关工作（红色）

 

2011年刚回国的施老师和美国Vanderbilt大学Luc Van Kaer（图5）及瑞典

Karolinska institute的Hans-Gustaf Ljunggren博士在Nature Reviews Immunology（IF:44.0）中以自然杀伤细胞为例，比较了脑、脾脏、骨髓等器官自然杀伤细胞的分子特性，阐明了这些器官特定的微环境导致器官特异性免疫的机理（图6）。该文在国家自然科学基金委2012年2亿元的重大项目立项中起到了一定的促进作用，提出了器官特异性的免疫炎症研究。
	图5. 2018年夏天Luc Van Kaer教授（右2）在京津神经免疫中心研修一个月期间在山西恒山retreat。

图6. 大脑改变了NK细胞的表型和功能（Nature Reviews Immunology 2011）

同年，施老师与北京宣武医院贾建平教授（图7）在Neurology（IF: 8.7）发表了Neurology and neurologic practice in China（图8）。该文系统比较了中、外神经疾病谱，临床治疗和神经内科医师培训的异同。乐观的预测中国神经内科医师可能基于中国特殊的疾病人群，逐渐优化的神经病学中心和国家的研究支持下，定能做出特殊的贡献。这些预测在近几年得到了施老师团队和全国其他同仁验证。
	图7. 2010年贾建平教授、David Treiman教授和施老师在Barrow EMU

图8. Neurology 2011摘要

2000-2010年间，施老师分别在美国Scripps研究所和Barrow神经病学研究所完成了临床和科研训练，并担任独立PI。在此期间, 施老师专注于研究外周天然免疫细胞与自身免疫性细胞的相互作用，并通过发表综述系统总结了团队的相关工作（Nat Rev Immunol 2006, 2011; Trends Immunol 2001, 2006（IF: 13.0））。包括: 1）揭示了包括自然杀伤细胞在内的天然免疫细胞对自身免疫反应发生和转归的指令性作用；2）阐明了在天然免疫向获得性免疫转化过程中，天然免疫细胞和自身免疫性T和B细胞之间的内在联系； 3）通过增强自然杀伤细胞的功能，治疗包括多发性硬化在内的自身免疫性疾病。美国FDA在2016年批准了多发性硬化症单抗药物daclizumab，这一药物被证实通过增强自然杀伤细胞的功能发挥疗效，验证了施老师研究工作的临床意义和转化价值。Daclizumab近期由于副反应而停用，则表明we对自身免疫性疾病进程中细胞间交互作用的本质仍然认识不足。施老师早期的临床与科学研究，剖析了外周自身免疫性反应的起源和作用机制，掌握了神经炎症的艺术，为之后的把研究推向特定器官，如脑、脾脏、骨髓提供了基础。他逐步炎症理论扩展到以脑卒中为代表的其他神经系统疾病中。

图9. Nature Reviews Immunology 2006摘要

图10. TRENDS in Immunology 2006摘要

 

图11. TRENDS in Immunology 2001摘要

图12. Trends Immunology 2001发表时的施老师和他的博士导师Hans-Gustaf Ljunggren教授、博士后导师Nora Sarvetnick教授

总结施老师的临床与研究历程，我们备受激励。几乎每隔五年左右，施老师就站在一个新的高度上总结和引导领域进展。他的系列综述展现了对神经免疫敏锐的洞察力和预见性，the mind is beautiful！展望未来，我们相信施老师和我们团队将再登神经免疫领域的新高峰（图13）。

图13. A path of escalation in science：施老师和部分研究生2019年6月在天津蓟县

 

 

参考文献

Shi K, Tian DC, Li ZG, Ducruet AF, Lawton MT, Shi FD. Global brain inflammation in stroke. Lancet Neurology. 2019; 19: 1474-4422.

Fu Y, Liu Q, Anrather J, Shi FD. Immune interventions in stroke. Nat Rev Neurol. 2015; 11(9): 524-535.

Shi FD, Ljunggren HG, La Cava A, Van Kaer L. Organ-specific features of natural killer cells. Nat Rev Immunol. 2011; 11(10): 658-671

Shi FD, Jia JP. Neurology and neurologic practice in China. Neurology. 2011 ;77(22):1986-92.

Shi FD, Van Kaer L. Reciprocal regluation between natural killer cells and autoreactive T cells. Nat Rev Immunol.2006; 6(10):751-60.

La Cava A, Van Kaer L, Fu-Dong Shi. CD4+CD25+ Tregs and NKT cells: regulators regulating regulators. Trends Immunol. 2006, 27(7):322-7.

Shi FD, Ljunggren HG, Sarvetnick N. Innate immunity and autoimmunity: from self-protection to self- destruction. Trends Immunol. 2001,22(2):97-101.

 

本文作者：天津医科大学总医院神经免疫组2019级博士生

郑培	陈京山