作者：Tsai

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

“一孕傻三年”的定理似乎已是“飞入寻常百姓家”，但其中的道理却并非人人皆知。懂得医学知识的人可能会说，孕期体内激素水平发生变化，应该是激素对认知功能产生的影响。那么，激素真的会对认知功能产生影响吗？除了性激素外，其他激素是不是也有这样的效果？

神奇的“通讯”部门

前文（ 左膀和右臂？——关于“激素”和“神经递质”，我们聊些基础的）讲到激素是由特定细胞、腺体或器官分泌的，主要通过血液途径作用于远处靶细胞并影响其活动的化学物质，是机体正常生理功能实现过程中重要的“通讯”物质；神经递质是神经元化学突触中参与信号传递的重要分子。而激素在神经系统中可参与神经内分泌调节机制，并具有部分神经递质样作用，影响情感、应激、饮食、能量代谢等。认知功能作用我们神经系统高级皮层功能之一，主要与 多巴胺、 去甲肾上腺素（NE）， 5-羟色胺、乙酰胆碱、 谷氨酸和GABA等神经递质相关，那么激素在此过程中是否也有起效？又是哪些激素与之相关呢？

认知功能“再认识”

认知（Cognition），源于拉丁文cognosco，意为“知道（know）”，牛津词典将其定义为“通过思想、经验和感官获得知识和理解的精神行动和过程”，目前人们将其定义为通过形成概念、知觉、判断或想象等心理活动来获取信息并将其转化为知识的过程，即个体思维进行信息处理的心理功能，包括学习、记忆、注意、语言、推理、决策等多种认知过程，分别与脑内不同部位有关（图1、2）。当这些认知过程出现异常时可出现认知功能障碍，包括神经科常见的阿尔茨海默氏病、轻度认知功能障碍和其他神经精神类疾病等。认知障碍的病因较多，包括遗传、年龄相关退化、生活方式和环境等，而激素目前也被认为至认知功能的其中一个影响因素。

图1  认知情感功能在脑内的功能位置

（Frontiers in human neuroscience, 2013, 7: 801.）

 DLPFC=背外侧前额叶皮层； VC=视皮层； STS=颞上沟； FG=梭状回； VMPFC=前内侧前额叶皮层；Amy=杏仁核； TPJ=颞顶交界处； ACC=前扣带回皮层； PMC=运动前皮层； IFG=下额额回； STG=上级颞回； NAcc=伏隔核。

图2  脑内神经连接与和认知功能

（Brain Pathology, 2015, 25(1): 79-98.）

AIT =颞叶下皮质； DLPFC =背外侧前额叶皮层； OFC =眶额皮质； PPC =顶叶后皮质；thalamus=丘脑；basal ganglia=基底节。

认知功能与脑内皮质（大脑皮层和海马体）与深层灰质结构（例如丘脑和基底神经节）及白质纤维之间的复杂网络相关。在皮层中，锥体神经元连接皮层结构（皮层-皮层）或投影到皮层下区域，产生不同功能（紫线）。几个特殊皮质区域与认知重点相关，包括DLPFC（工作记忆、计划和认知灵活性）、OFC（决策和适应性学习），PPC（空间记忆和注意力）和AIT（语义记忆）。丘脑是高度整合结构，与大脑皮层和皮层下相关结构相连（橙线）。基底节接受丘脑层内核和皮质区域（包括额叶、颞下叶和后顶叶皮质）信号输入，并形成重要的神经回路，参与执行功能、计划性学习和工作记忆（蓝线）。海马（未显示）形成具有新皮层和皮层下结构的回路，对认知功能包括记忆形成，维持和恢复十分关键。

激素与大脑

中枢神经系统（CNS）（下丘脑和垂体等）既合成和分泌激素，也是类固醇、性激素等穿过血脑屏障后实现负反馈调节作用的靶器官，而激素在生长发育、衰老、免疫、繁殖等过程的信号传导途径起着核心作用。激素水平和功能会随年龄而变化，包括控制激素分泌的中枢机制变化引起的周围腺体减少、中枢抑制减弱、昼夜节律改变等，从而引起多种心理和生理方面改变；此外，种族、社会地位、生活方式、心理因素、社会支持等因素也影响激素分泌。

年龄是影响认知功能的重要因素。研究显示，随年龄增长，个体认知功能呈现下降趋势，主要表现为反应速度、推理能力和各种记忆功能的下降；此外，积极情感体验、情绪调节和问题解决等社会情感功能可随年龄增长呈现提高或稳定趋势。

目前研究认为，性激素（ 雌激素、孕酮和 睾酮）、肾上腺皮质激素（皮质醇）、 催产素、催乳素等激素与认知功能相关，而下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素轴（HPA）和下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）是其重要的两条机制通路。

皮质醇与认知

皮质醇是应激时HPA轴释放的类固醇激素，有对于机体完成对环境的适应性反应。此外，皮质醇受体在CNS中多个区域有分布，包括涉及情感反应的边缘结构（海马、下丘脑、杏仁核）和执行功能中心区域（前额叶皮层和扣带回皮层），对情绪、注意和记忆等可产生不同程度的影响。

皮质醇对认知功能的影响可能呈剂量依赖性。皮质醇适度、适量升高是可提高参与认知操作的大脑区域的协调性，从而增强学习动机、提高帮助改善认知。当急性应激引起皮质醇水平过高时，可造成神经元淀粉样变及tau蛋白磷酸化，从而影响认知功能；慢性应激引起皮质醇持续性升高，造成少突胶质生成过多，髓鞘生成过度和海马神经元减少。

近来研究发现，清晨内源性皮质醇水平与认知的加工速度、执行功能之间存在负相关；而压力或 氢化可的松引起的皮质醇水平升高与抑制性控制、空间学习之间存在正相关；皮质醇还可帮助巩固记忆，但却更易影响记忆再现能力。在年龄增长过程中皮质醇水平和节律会发生变化——皮质醇平均水平随着年龄增长而逐渐升高，而期其在一天内的下降程度会随之减少；此外，老年人的皮质醇应激反应通常比年轻人强，女性受影响更明显，但也有不一致结论，体现了激素应激反应复杂性。研究表明，与年龄相关的内源性皮质醇水平升高与记忆力和执行功能下降有关；长期暴露于皮质醇会导致老年个体海马萎缩和认知障碍。此外，社会支持及心理精神因素可影响皮质醇分泌，孤独症患者HPA轴兴奋性更高，加速衰老过程，反过来影响认知功能。

图3  应激时下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴反应及其对大脑的影响

（Frontiers in psychiatry, 2013, 4: 80.）

HPA轴激活后在脑内激活杏仁核（amygdala）产生焦虑情绪，并通过神经元投射到脑室旁核（PVN）将应激反应放大。海马（hippocampus）在应激源评估中起重要作用，并参与皮质醇受体（GR）负反馈调节。下丘脑分泌 促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和 精氨酸加压素（AVP），促进肾上腺皮质激素（ACTH）合成和分泌，ACTH可刺激肾上腺释放 糖皮质激素。这些激素在整个身体和大脑中循环，并与细胞内核甾体受体结合。海马盐皮质激素（MR）受体接受应激反应，而海马、PVN和垂体前叶的GR终止应激反应。 GR进一步使编码伴侣蛋白的FKBP51反式激活，该蛋白通过快速的细胞内负反馈环降低了GR活性。

性激素与认知

性激素对男女生理特征的表达上起重要作用，同时也影响认知和社会情感功能。

1. 性激素对大脑结构的影响

类固醇激素是维持大脑发育和可塑性的重要营养因子，主要参与轴突生长、髓鞘形成、促进神经网络形成。研究发现，雌激素对额叶、海马等结构具有神经保护作用；雌激素受体在海马、杏仁核和大脑皮层均有分布，参与记忆、认知和空间任务。卵巢激素（雌激素、孕酮）可增强人类大脑皮层-皮层、皮层-皮层下纤维连接，从而影响认知及情感表达。相比年轻健康女性，绝经后女性脑室更大、脑脊液更多、灰质更少，而在补充雌激素后接近年轻时水平。

图4  女性下丘脑-垂体-性腺轴与大脑功能联系

（Journal of Neuroscience, 2005, 25(24): 5740-5749.）

GnRH=促性腺释放激素；LH=黄体生成素；FSH=卵泡刺激素；BS=脑干；CB=小脑；CC=胼胝体；FC=额叶皮层；HIPPO=海马; HYP=下丘脑； PIT=垂体；THAL=丘脑。

下丘脑中（蓝色）分泌GnRH，刺激垂体（紫色）释放LH和FSH，后者作用于卵巢受体，以调节性类固醇激素的产生和释放以及卵泡生成和排卵。性激素释放到循环系统对身体其他部位产生作用，并对下丘脑和垂体产生反馈调节。此外，性激素对非生殖性大脑区域产生调节作用，包括前额叶皮层、海马、丘脑和脑干。生殖和非生殖大脑区域之间的通讯通过下丘脑与其他中枢神经系统连接的神经回路产生（浅蓝色箭头）。该回路同时涉及GnRH神经元对下丘脑的谷氨酸能信号输入。

2. 性激素对大脑功能的影响

卵巢激素的水平对言语记忆和外显记忆再现也有重要意义，雌激素补充治疗可防止神经退化。如雌激素对 阿尔茨海默病(AD)患者认知功能具有改善作用，但在已出现症状的患者中，补充雌激素反而会加速疾病进展，且雌激素对女性AD患者的治疗价值未得到验证。因此女性AD患病率高于男性可能与绝经期卵巢激素突然减少有关。

睾丸激素水平与认知功能的关系存在争议，但目前研究发现，睾酮在改善男性AD患者空间记忆和整体生活质量上存在一定价值。部分研究表明，睾丸激素对老年男性有神经保护作用，但可能存在一个最佳睾酮水平，超过该水平可能起负面作用。在作用机制上，睾酮的神经保护作用可能通过其在大脑中转化为雌激素有关；也可能是由于睾丸激素直接与雄激素受体密度高的部位如海马（与记忆形成有关）结合。

除认知功能外，性激素还被证明可影响社会情感功能，如女性比男性更善于情感表达、识别他人面部表情。在女性生理周期内，特定时期的激素水平与女性消极情绪出现相关，如经前焦虑障碍——在面对选择产生的消极情绪刺激时，与经后期女性相比，经期前（雌 孕激素水平较高）女性前侧眶额皮层激活增加、外侧眶额皮层激活减少。睾丸激素水平升高与同理心减少、攻击性增加有关，同时可对社会情感功能产生负面影响。性功能低下的男性中抑郁症发病率较高，但女性睾酮水平较男性更低，使其对睾酮水平变化更加敏感。

催产素与认知

催产素是一种具有外周和中枢功能的神经肽。在人类中，催产素主要与分娩和哺乳有关，但在其他器官中也发现了受体，动物研究发现，催产素可影响神经生长，参与调节认知和社会情绪功能。此外，加压素与催产素一样产生自下丘脑，由神经垂体分泌，两者可相互作用，彼此影响，因此，加压素水平也间接参与认知及情感功能的实现。

目前研究认为，催产素主要影响非社会认知功能，如对非社交信息的潜在 遗忘作用。既往病例报道称，服用单剂量催产素后患者的言语记忆出现恶化；经腹催产素使用超过4周后 强迫症患者出现明显健忘； 精神分裂症患者经鼻内注射催产素3周后非社会非文字记忆功能改善，体现了其对短期记忆的显著影响。

催产素可以改善社会记忆，包括增强面部情绪识别功能、影响社交方式、依恋过程。催产素在增强社会奖励神经回路的激活、增加社会刺激的显著性、减少社会焦虑、促进社会交往等方面起到作用。鼻内催产素（intranasal oxytocin）使用被证明可增加面部可信度和吸引力评分、人际信任和承担社会风险意愿。同时，催产素与皮质醇可相互影响，社会关系、性别、个体特异性体质也可以影响血浆中的催产素水平。

甲状腺激素与认知

甲状腺激素（TH）在动物和人体器官系统（包括大脑）生长、分化和代谢过程中起关键作用。下丘脑分泌的 促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激垂体前叶释放甲状腺刺激激素（TSH），促进甲状腺分泌两类酪氨酸类激素——甲状腺素（T4）和三 碘甲甲状腺氨酸（T3）。T4转换为T3（效价是T4的3-4倍），约99.97％的T4和99.7％的T3与血浆蛋白结合，只有T4和T3的游离或未结合部分（fT3、fT4）才能在细胞水平上发挥生物活性，神经内分泌反馈机制（下丘脑-垂体-甲状腺轴，HPT轴）使T3、T4维持正常水平。在生长发育过程中，TH有助于大脑皮层和皮层下神经元的发育和迁移，促进神经发生、轴突生长、树突状分支、胶质分化和迁移，在妊娠后期促进髓鞘形成，促进大脑成熟（图5）。妊娠期缺碘可导致胎儿神经系统发育紊乱，导致克汀病；而妊娠期孕妇甲状腺功能障碍可导致儿童神经智力障碍。

图5   TH在大脑发育过程中的作用

正常TH水平对于维持各种生理和认知功能（如注意力，记忆力和情绪）十分关键。甲状腺功能低下时可表现出认知和情感功能障碍，包括注意力、视觉、记忆、语言、执行功能障碍及抑郁。严重减退时可引起类似于阿尔茨海默氏病（AD）的症状，如记忆力减退、神志不清、迟钝、偏执型抑郁症、幻觉等。而甲状腺功能亢进可引起抑郁、焦虑、易怒和情绪低落。目前研究认为，fT 4升高有助于提高视觉空间/视觉建构能力和学习/记忆，高水平 总甲状腺素（tT 4）在精神运动速度方面表现更好；相反，高水平T 3与良好的视觉空间/视觉建构能力和心理运动速度有关。

TH与认知功能机制目前仍在探究中。目前研究认为，T3可调节血清素水平，且可与核α和β受体结合，触发线粒体中的蛋白质合成并影响基因转运；T4与星形胶质细胞中神经元肌动蛋白聚合有关。

图6  TH在脑内作用途径

TH通过两种途径进入大脑——① 通过血脑屏障的内皮细胞通过OAT1P1C转运蛋白进入星形胶质细胞足突末端(红色)，进入星形胶质细胞后，T4可通过脱碘酶2（Dio2）转化为T3，通过MCT8转运蛋白进入神经元(蓝色)。② 循环中T4和T3也可能通过这些转运蛋白通过星形胶质细胞末端足突间隙直接进入神经元和星形胶质细胞。表达甲状腺激素受体（TRs）的少突胶质细胞(紫色)也是中枢神经系统中TH细胞的常见靶点。

其他神经递质及激素可产生相互影响。女性更易出现甲状腺疾病，可能与雌激素对THs的作用有关，雌激素可抑制HPT轴作用，导致甲状腺分泌的TH比男性多，使得甲状腺增大可能性更高。

性别在激素水平及其功能上的作用

不同性别个体体内激素水平存在差异，对疾病发病率及社会功能产生不同影响，在年龄增长过程中作用更加明显。既往研究认为，激素在女性个体中主要影响言语流畅性、知觉速度、精细运动技能、语言记忆和语言学习，而在男性个体中主要影响视觉空间能力、数学问题解决能力和视觉记忆能力。

除性激素外，皮质醇也具有性别特异性效应，如在认知和社会情感领域，老年女性和年轻男性更易受皮质醇影响；皮质醇与老年男性海马体积减少有关，但与老年女性无关。在应激时， 血浆皮质醇水平老年女性更高；而 唾液皮质醇水平老年男性更高，年轻男性比年轻女性高，年长男性比年长女性低，可能与绝经后妇女雌激素的变化有关。既往研究发现，与绝经前相比，绝经后HPA轴对社会心理压力反应增强，在服用雌激素后抑制了HPA轴活动，对降低绝经后妇女的皮质醇高反应性可能有益。

催产素在不同性别个体中具有不同作用，主要影响对情绪移情反应、对情绪图像和面容反应、会话亲密和眼神接触、冒险、对社会压力的情绪和心血管反应、亲属关系和竞争认知等，可能与与两性生殖需求和生存策略有关，如女性更倾向于“照顾和交朋友”，而男性更倾向于“竞争和失败”。此外，催产素作用与性激素、类固醇等存在相互影响。

小结

目前认为，激素对认知功能存在影响——长期高水平的应激激素（皮质醇）对可对大脑产生神经毒性作用，主要对认知和社会情绪功能产生负面影响；而雌激素和睾酮对认知功能具有神经保护作用，但在一定条件下与其他激素相互作用下可降低亲社会性；催产素对社会情感功能有益，但存在多种混合效应，需要结合社会、政治及文化背景，及性别、遗传等多种因素进一步研究论证。

参考文献：

1. Ali, Siti Atiyah, et al. “Hormonal Influences on Cognitive Function.” The Malaysian Journal of Medical Sciences, vol. 25, no. 4, 2018, pp. 31–41.

2. DeLuca G C, Yates R L, Beale H, et al. Cognitive impairment in multiple sclerosis: clinical, radiologic and pathologic insights[J]. Brain Pathology, 2015, 25(1): 79-98.

3. Ebner N C, Kamin H, Diaz V, et al. Hormones as “difference makers” in cognitive and socioemotional aging processes[J]. Frontiers in psychology, 2015, 5: 1595.

4. Pfaff D W. Hormones, brain and behavior·3rd edition[M]. Elsevier, 2017.

5. Raabe F J, Spengler D. Epigenetic risk factors in PTSD and depression[J]. Frontiers in psychiatry, 2013, 4: 80.

6. Chu Z, Moenter S M. Endogenous activation of metabotropic glutamate receptors modulates GABAergic transmission to gonadotropin-releasing hormone neurons and alters their firing rate: a possible local feedback circuit[J]. Journal of Neuroscience, 2005, 25(24): 5740-5749.

7. aas B W, Anderson I W, Smith J M. Navigating the complex path between the oxytocin receptor gene (OXTR) and cooperation: an endophenotype approach[J]. Frontiers in human neuroscience, 2013, 7: 801.

8. Rovet J F. The role of thyroid hormones for brain development and cognitive function[M]//Paediatric Thyroidology. Karger Publishers, 2014, 26: 26-43.

9. Schroeder A C, Privalsky M L. Thyroid hormones, t3 and t4, in the brain[J]. Frontiers in endocrinology, 2014, 5: 40.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)