同花顺-圈子

　　11月22日，Arvinas提前公布新型口服PROTAC项目ARV-471的II期VERITAC队列扩展部分的初步结果，在71例局部晚期或转移性雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者中，ARV-471实现38%的临床获益率（CBR）。

　　2020年和2021年公布的CBR分别为42%（n=12）和40%（n=47）。

　　本周一，2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）错误地发布了ARV-471的摘要，省略了关键安全数据表，并在SABCS网站上无意中发布了相应的完整数据演示。受此影响，Arvinas周一股价下跌了16%，目前总市值21.66亿美元。

　　乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因之一，最常见的亚型为ER+/HER2-亚型，占患者总数的近70%。内分泌疗法是ER驱动的晚期乳腺癌的一线治疗方案，并且通常与CDK4/6抑制剂联用。

　　然而，许多晚期乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂和现有的内分泌疗法产生耐药性，导致其治疗选择有限。针对内分泌疗法的耐药性，氟维司群已将ER降解确定为一种关键的治疗策略，能够实现大约50%的ER降解。不过，氟维司群口服利用度较低，需注射给药，存在改善空间。

　　ARV-471是一款选择性、口服生物可利用的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 小分子，可诱导野生型和突变型ER的降解。在内分泌敏感和抗性异种移植模型中，ARV-471表现出较氟维司群更优异的靶标降解和抗肿瘤活性。2021年7月，辉瑞以6.5亿美元前期付款以及潜在14亿美元的里程碑付款，获得了共同开发和推广ARV-471的全球权益。

　　II期VERITAC队列扩展中，晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者接受200mg（n=35）或500mg（n=36）的ARV-471口服治疗。这些患者的既往中位治疗线数为4，有100%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，79%的患者接受过氟维司群治疗，73%的患者接受过化疗。研究的主要终点为CBR，即达成完全、部分缓解或疾病稳定≥24周。

　　结果显示，所有患者的CBR为38%（n=71），其中ARV-471针对ESR1野生型患者的CBR仅为20%（n=25），而ESR1突变型患者的CBR达51.2%（n=41）。200mg组和500mg组的CBR相近，分别为37.1%和39%。

　　不过，在44例可测量疾病的患者中，只有2例患者达到部分缓解，没有患者实现完全缓解。

　　从关键的次要终点来看，所有患者的初步中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月，携带ESR1突变患者的mPFS延长至5.7个月（n=41）。

　　安全性方面，ARV-471在两个剂量水平上均具有良好的耐受性。不良反应主要是1/2级。有5例患者经历了3/4级治疗相关不良反应。因不良反应影响，200mg组中有1例患者选择停药，500mg组中也有2例停药和3例剂量减少。

　　Arvinas预计ARV-471将取得如下进展：

• 今年Q4，启动ARV-471作为ER+/HER2-转移性乳腺癌患者二线治疗的III期试验。
• 2023年Q1，启动ARV-471联合CDK4/6抑制剂哌柏西利作为ER+/HER2-转移性乳腺癌患者一线治疗的III期试验。
• 2023年，在正在进行的 Ib 期联合试验中启动前两个队列以及其他靶向治疗组。
• 2023年H1，在医学会议上展示ARV-471联合哌柏西利试验的 Ib 期数据

　　辉瑞肿瘤学和罕见病首席开发官Chris Boshoff博士表示：“这些数据与ARV-471的早期数据互为验证，给予了我们启动2项III期试验的信心。”

　　SVB分析师认为，Arvinas周一股价下跌16%可能是基于ESR1野生型患者的疗效较弱，这将会限制ARV-471的市场机会广度。此外，ARV-471存在潜在的安全问题，SABCS摘要中突出显示了3级以上不良事件和AST升高。