利伐沙班、达比加群......新型抗凝药应该怎么用？

心房颤动（Atrial fibrillation）是最常见的心律失常，患有房颤人群平均罹患卒中风险高出 5 倍。非维生素 K 拮抗剂口服抗凝剂（NOACs）因具有更好疗效/安全比和无需常规凝血监测被认为是房颤预防栓塞首选药物。

2021 年 ESC/EHRA 更新了 NOACs 实用指南，现梳理主要更新要点如下：

1 不同情况 NOACs 的标准剂量及剂量调整

1）房颤卒中预防

① 阿哌沙班：标准剂量 5 mg BID；剂量调整：符合以下条件中 2 条，剂量减为 2.5 mg BID：

• 体重 ≤ 60 kg；

• 年龄 ≥ 80 岁；

• 血肌酐 ≥ 133 µmol/L（1.5 mg/dL），CrCl 15～29 mL/min。

② 达比加群：标准剂量 150 mg BID 或减量 110 mg BID。

减量标准：年龄 ≥ 80 岁或同时使用维拉帕米或出血风险增加。

③ 利伐沙班：标准剂量 20 mg QD；剂量调整：若 CrCl ≤ 15～49 mL/min，剂量减为 15 mg QD。

④ 艾多沙班：标准剂量 60 mg QD；剂量调整：若体重 ≤ 60 kg、CrCl 15～49 mL/min 或同时使用强效 P-糖蛋白抑制剂治疗，剂量减为 30 mg QD。

2）ACS/PCI 后

阿哌沙班、达比加群及艾多沙班标准剂量及剂量调整同「房颤卒中预防」。

利伐沙班：标准剂量 15 mg QD；剂量调整：若 CrCl 30～49 mL/min，剂量减为 10 mg QD。

3）无房颤 ACS 后动脉粥样硬化血栓事件二级预防

利伐沙班2.5 mg BID，同时给予阿司匹林 ± P2Y12 抑制剂。

4）无房颤慢性冠脉综合征（CCS）和/或症状性外周动脉疾病动脉粥样硬化血栓形成事件二级预防

可予利伐沙班2.5 mg BID，同时给予阿司匹林。

注：HAS-BLED 出血风险较高患者 (如 HAS-BLED ＞ 3) 不是具有卒中风险房颤患者拒绝或减少 NOAC 剂量的理由。应对可改变的出血 风险因素进行识别和处理，并安排更早、更频繁临床随访。

2 肝、肾功能评估及剂量调整

1）评估肾功应使用 Cockcroft Gault 公式，而不是肾脏疾病饮食调整（MDRD）和慢性肾脏疾病流行病学（CKD-EPI）公式。

因为在 4 个关键 III 期试验中使用该公式，其他两个公式可能会高估患者肾功能，特别是在老年和低体重患者。

起始应用应获得一个血液学基线概况，供今后随访时参考。

Cockcroft Gault 公式：CrCl (mg/dL) = [ (140 - 年龄) × 体重 (kg) × (女性 0.85) ] / 72 × 血肌酐 (mg/dL)

图 1. 据肾功能调整四种 NOACs 使用剂量：Dabigatran（达比加群）、Rivaroxaban（利伐沙班）、Edoxaban（依度沙班）、Apixaban（阿哌沙班）

2）肝功能异常评估出血风险使用肝硬化死亡率的 Child-Pugh 评分，入院后首先评估患者有无栓塞和出血病史、有无静脉曲张和饮酒情况、进行全血细胞计数 (CBC)、肝功及凝血功能检测等，据肝功检查结果行 Child-Pugh 评分。

＜ 7 分可用，＞ 9 分不推荐，＜ 9 且 ＞ 7 分小心使用或者不推荐，在应用期间严密随访，根据肝、肾功能及凝血指标变化、戒酒、 合并使用药物情况调整，使出血风险降到最小。

图 2. 肝硬化死亡率 Child-Pugh 评分：Dabigatran（达比加群）、Rivaroxaban（利伐沙班）、Edoxaban（依度沙班）、Apixaban（阿哌沙班）

3 NOACs 与其他合用药物相互作用

NOACs 既可通过肾脏代谢，也可通过细胞色素（CYP）P450 代谢，不同 NOACs 通过 CYP3A4 代谢的比例不同。

多种药物可以抑制或诱导 CYP3A4 的活性，经 CYP3A4 代谢的 NOAC 会受到影响。

艾多沙班仅极少量通过 CYP3A4 代谢，几乎不受影响可以作为优选的抗凝药物。

4 常见服药相关问题

1）遗漏或错过

在服药间隔时间一半前忘记服用可立即服用，即 BID 给药方案，可在预定摄入后 6 h 内服用全剂量；对于 QD 给药方案，可在预定摄入后 12 h 内服用全剂量；

在这些时间点后，应跳过剂量服用下一个全剂量。

2）双倍剂量

BID 给药方案，在双倍剂量摄入 24 h 后重新启动常规 BID 给药方案；QD 给药方案，不跳过下一次每日剂量继续正常计划给药方案。

3）不确定服药

BID 给药方案，不要再服用而是等到下一次服药时间服用常规剂量，即间隔 12 h 服用下一次剂量；

QD 给药方案，当 CHA2DS2-VASc ≥ 3 血栓栓塞风险高时，建议在不确定摄入后 6～8 h 服用，然后继续计划剂量方案；如果 CHA2DS2-VASc ≤ 2 低血栓栓塞风险，下一次预定剂量服用。

4）进食、抗酸剂、鼻胃管给药

数据显示，利伐沙班(20 mg/15 mg QD) 需要与食物一起服用，因为血浆浓度曲线下面积 (AUC) 增加了 39%，生物利用度可达到 100%；

粉碎形式 (如通过鼻胃管) 给药并不会改变阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班生物利用度，但不能打开达比加群胶囊，因为这会导致药物生物利用度大幅增加。

5 优化 VKAt 调整给药方案

该算法来源于 RE-LY 试验华法林组，优化剂量不是使用每日剂量调整，而是基于华法林周摄入量调整。

6 NOACs 和其他抗凝剂之间的转换

图 4. UFH（肝素）；LMWH（低分子肝素）

7 接种 COVID-19 疫苗后 NOACs 的剂量调整

短暂中断 NOACs 方案可避免增加卒中或肌肉出血风险。

• 肌肉注射，接种疫苗当天停用 NOAC 一次；

• 细针头注射疫苗，注射后按压针孔 2～5 min；

• 每日服用 1 次的 NOAC，注射疫苗后 3 h 服用早晨 NOAC 剂量或最迟第二天重新用药；每日服用 2 次的 NOAC，无需补服早上 NOAC，下一次用药按原方案进行。

策划：ly

文中图片来源：指南截图

题图来源：站酷海洛

参考文献：

1. Session: 「EHRA NOAC guide presentation」 on 25 April at 14:10 to 15:05CEST.

2. Steffel J, Collins R, Antz M, et al. 2021 European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of non～vitamin K antagonist oralanticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europace. 2021.3.

3. Hindricks G, Potpara T, Nikolaos Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelinesfor the diagnosis and management of atrial fibrillation developed incollaboration with the European Association of Cardio～Thoracic Surgery (EACTS).Eur Heart J. 2021;42:373–498.

4. Rockwood, Kenneth;Song, Xiaowei;MacKnight, Chris;Bergman, Howard;Hogan, David B.;McDowell, Ian;Mitnitski, Arnold.A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people.[Miscellaneous Article][J].CMAJ Canadian Medical Association Journal.2005,Vol.173(No.5)：489～495.

5. Hindricks G, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio～Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2020;ehaa612