肿瘤免疫新型靶点——趋化因子受体

靶点，如PD-1，Tim-3、LAG-3等。但随着同质化竞争严重和研究的深入，国内外的医药工业界逐步把目光转向固有免疫和免疫系统的更多方面，探索更复杂的免疫调控机理，开发更丰富的疗法。其中一类靶点---趋化因子受体非常值得关注，这类靶点涉及免疫系统的多个方面，在肿瘤免疫中的作用和机理有别于免疫检查点，已经取得很大的进展，有着广阔前景。

趋化因子受体家族简介

趋化因子是一类由细胞分泌的信号蛋白，诱导临近反应细胞定向趋化的能力，命名为趋化细胞因子。在炎症、淋巴器官发育、细胞运输、淋巴组织内的滤泡形式、血管生成和伤口愈合中起重要作用。目前已发现有50多种趋化因子，趋化因子受体是一类GPCR蛋白，表达于免疫细胞、内皮细胞等细胞膜上，是介导趋化因子去行使功能的受体。根据其天然配体中的二硫键的位置，趋化因子主要分为CC、CXC、CX3C、XC，趋化因子受体也相应分为CCR、CXCR、CX3CR、XCR这几种类型，主要包括以下蛋白：CCR1-10，CXCR1-7，CX3CR1和XCR1。

趋化因子受体在体内的表达分布广泛，涉及免疫系统、神经系统等多种器官和组织，其中以在免疫系统的分布研究最为深入。不同受体在不同免疫细胞上的表达有明显的差异，受体与配体的对应关系也是相互交叉，整个调控网络非常复杂。

趋化因子受体与其天然配体的相互作用参与各类免疫细胞的体内迁移，从而影响细胞的发育和功能，包括细胞分化、抗感染、炎症、肿瘤等。

趋化因子受体与肿瘤的关系
 

不同的趋化因子受体在肿瘤中的作用各不相同，这种差异体现在免疫细胞类型和肿瘤类型方面，可归类为几个方面：

1. 趋化因子受体参与杀伤性免疫细胞的迁移，如CXCR3在CXCL9等趋化因子的刺激下活化，参与CD8+ T向卵巢癌、直肠癌等癌症病灶部位的迁移，而CD8+ T向肿瘤组织的浸润与患者的存活情况高度相关。

2. 趋化因子受体参与抑制性免疫细胞的迁移，如CXCR1/2在CXCL8等趋化因子的作用下参与MDSC向胰腺癌部位的迁移，MDSC对于免疫抑制性的肿瘤微环境非常重要。

3. 趋化因子受体在肿瘤细胞表面表达，如CCR5在乳腺癌表面高表达、CXCR4在超过70%的癌细胞表面高表达等，这些受体直接参与外界信号对癌细胞增殖、血管新生、迁移等状态的调控。

4. 趋化因子受体与趋化因子参的相互作用会诱导淋巴细胞的迁移和血管生成，如靶向抑制CXCR2可抑制CXCR2促进的血管生成，改善肿瘤微环境，促进T细胞的浸润。

5. 趋化因子受体可以促进肿瘤转移，如CXCR4在部分肿瘤细胞高表达，通过增加CXCR4使肿瘤向高表达CXCL12的淋巴细胞或组织转移。

Fig 3. 趋化因子受体参与免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用

趋化因子受体靶点药物开发现状
 

 从目前已进入临床的趋化因子受体药物看，靶点集中在CCR2、CCR4、CCR5、CCR8、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4等少数靶点上，这些靶点的机制研究相对清楚，药物作用机理和效果较为明确。迄今为止，针对该受体家族的3个药物已进入市场：治疗淋巴瘤的抗体药物Mogamulizumab，治疗HIV的CCR5拮抗剂maraviroc和用于血液恶性肿瘤的CXCR4拮抗剂plerixafor。

靶向CCR4的mogamulizumab是第一个获批的靶向GPCR蛋白的抗体药物，于2012年在日本获批，用于复发或难治型CCR4阳性的成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗；2018年，FDA批准其用于蕈样真菌病或Sézary综合征（属于CCR4阳性的皮肤T细胞淋巴瘤）的治疗。

CXCR4在肿瘤免疫中的机制比较复杂，靶向CXCR4的药物中，进展最快的是Balixafortide和BL-8040，都是环肽类药物，已经在III期临床。Balixafortide目前正在开展III期临床试验性的HER2-乳腺癌的治疗。BL-8040目前处于III期临床阶段，已被证明能以多种作用模式影响“冷"肿瘤，包括免疫细胞迁移、免疫效应T细胞对肿瘤的浸润、减少肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如MDSCs），使“冷"肿瘤（如胰腺癌）变“热"（使它们对免疫检查点抑制剂和化疗敏感）。

CXCR1/2在中性粒细胞、MDSC等细胞表面高表达，在CXCL8等趋化因子的趋化作用下向肿瘤组织迁移和浸润。临床试验方面，默沙东的Navarixin相对厉害，有1项II期临床试验正在开展，包括与默沙东自己的pembrolizumab联用，在多种晚期实体瘤中尝试。阿斯利康的AZD5069和Syntrix Biosystems的SX-682处在较早阶段，都尝试与其他类型的药物联用。

从靶点机理来看，趋化因子受体属于免疫检查的之外的另一类与癌症密切相关的免疫系统蛋白，有极大的空间用于治疗方案的探索，这无疑为极度拥挤的免疫检查点抑制剂的赛道提供了寻找出路的可能，肿瘤的临床治疗也有望获得更多的手段。

趋化因子受体靶点药筛细胞模型
 

针对趋化因子受体靶点机制研究和新药开发的需求，科佰生物推出一系列趋化因子受体靶点药筛细胞模型，部分数据展示如下。

产品列表

部分产品数据

CCR1/CHO CBP71353

Figure 4. CCL3 effect on CCR1/CHO-K1 clone 6.

CCR10/CHO CBP71355

Figure 5. CCL27 effect on CCR10/CHO-K1 clone 5.

CCR2/CHO CBP71350

Figure 6. CCL2 effect on CCR2/CHO-K1 clone 11.

CCR4/β-Arrestin/CHO CBP71349

Figure 7. Dose response of Human Recombinant CCL22 in CHO-K1 CCR4 β-Arrestin Cell Line (C12).

Figure 8. Inhibition of CCL22-induced beta-Arrestin Recruitment in CCR4 beta-Arrestin CHO-K1 Cells.

CCR5/CHO CBP71352

Figure 9. CCL4 effect on CCR5/CHO-K1 clone 4.

CCR5/Ga15/CHO CBP71057

Figure 10. MIP-1α-induced concentration-dependent stimulation of intracellular calcium mobilization in CCR5/Gα15/CHO and Gα15/CHO cells.

CCR6/CHO CBP71354

Figure 11. CCL20 effect on CCR6/CHO-K1 clone 3.

CCR7/CHO CBP71351

Figure 12. CCL19 effect on CCR7/CHO-K1 clone 5.

CCR8/CHO CBP71364

Figure 13. CCL1 effect on CCR8/CHO clone 36. 

CCR8/β-Arrestin/CHO CBP71363

Figure 14. Dose response of Human Recombinant CCL1 in CCR8 β-Arrestin/CHO-K1 Cell Line (C6).

CXCR1/CHO CBP71360

Figure 15. IL-8 efffect on CHO-CXCR1 clone 6.

CXCR2/CHO CBP71357

Figure 16. IL-8 effect on CXCR2/CHO-K1 clone 7.

CXCR3/CHO CBP71371

Figure 17. RD CXCL11 efffect on CHO-CXCR3 clone 11.

CXCR4/CHO CBP71358

Figure 18. Human CXCR4 antibody effect on CXCR4/CHO-K1 clone 6.

Figure 19. CXCL12 effect on CXCR4/CHO-K1 clone 6.

CXCR5/CHO CBP71370

Figure 20. RD CXCL13 effect on CHO-CXCR5 clone 5.

CXCR6/CHO CBP71365

Figure 21. CXCL16 effect on CHO-CXCR6 clone 2.