GE发电设备与水处理分析仪器TOC应用于制药设备的清洁验证市场及应用经理通用电气公司分析仪器(86)13601270580paulina.gu@gecn.geinstruments药品GMP要求清洁验证CV,CleaningValidation美国GMP，中国2010修订GMP，国际规范时间事件1963USAFDAGMPs1978USAcGMPModernization（现代化）:21CFR211.671992UnitedStatesvs.BarrLabs美国BarrLabs公司案例1993USAFDAMid-AtlanticInspectionGuide:CleaningValidation1993USAFDAGuideInspections:CleaningValidation1996UnitedStatesPharmacopeia(USP)643CompendialTOCwaterspecificationUSP643提出TOC水的规范时间事件1999EuropeanAPICGuideCleaningValidationAPIPlants欧洲/APIC：原料药工厂清洁验证指南2000ICHQ7:ProcessValidation(InternationalConferenceHarmonization)过程验证（国际协调委员会）2004USAFDAcGMPs21stCentury2010中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百四十三条：清洁验证2011USAFDA,GuidanceIndustry,ProcessValidation:GeneralPrinciplesPractices行业指南，过程验证：通用原则与规范美国GMP，中国2010修订GMP，国际规范HPLC对化合物有专属性对棉签擦拭和漂洗，有不同的限度。每个限度必须基于可接受的科学推理，不能使用水的质量或普通的规范作为限度实验“已经达到清洁”cGMP’sCurrentGoodMfgPractices制药工业FDAPDAISPEAPICIndustryOrganizations行业组织StandardsOrganizations标准组织USP,JPChP,FP,DAB,ASTMFDAUSPICHGuidanceOrganizations指导性组织HealthCanada,WHO,USFDA,EU/EMEA,ChineseFDARegulators执法人FDA’s483’sGuideInspections483检查指南法规制药制度框架Uncertainty不确定性=Risk风险(Overcompensate惩罚性赔偿)执法人印度,或日本第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。清洁验证本条为新增。新版GMP明确规定清洁方法应当经过验证，并明确了清洁方法验证的目的、内容。将清洁方法纳入验证范围，说明药品监督管理部门更加重视清洁工作的过程、环节和结果。欧盟GMP对清洁验证的解释是有文件和记录证明所批准的清洁规程肯定能使设备符合药品生产要求的试验及相关活动。为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第七章确认与验证简化清洁验证清洁分析方法清洁过程验证取样百分比回收率设备PQ转移必须从实验室到生产线进行生产线实验室清洁分析方法清洁过程验证生产线实验室根据ICHQ2r1，TOC必须“被验证”检测限LOD，定量限LOQ与线性最高允许残留MAC限值，“从这里开始”，并应该被建立。他们应该实际、可实现、可验证…….方法验证应该用过程中的“目标化合物”来完成…….TOC结果用于验证清洁过程参数流动的湍流验证清洁过程需要的其他方法：pH，电导率，细菌内毒素，微生物限度，总蛋白质……过程控制限值应该建立，并是实际、可实现、可验证的。简化清洁验证10清洁百分比回收率设备PQ取样生产线实验室TOC回收率研究必须根据CFR211.160进行并确定：生产设备的所有物质类型的回收率百分比回收率研究的结果应用于最高允许残留MAC限值，控制取样过程…….结果用于验证设备的取样过程：TOC间接（淋洗）技术TOC直接（擦拭）技术根据清洁过程的最后一步，建立接受标准，完成设备PQ。设备PQ通常定期确认，来确定变化情简化清洁验证11设定清洁验证限度12《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中国GMP2010－规定残留限值《药品GMP指南－口服固体制剂》—7.3清洁验证13分析方法的验证14《药品生产质量管理规范（2010年修订）》分析方法与监控方法，合二为一中国GMP2010－推荐TOC为清洁验证的监控方法《药品GMP指南－口服固体制剂》—7.3清洁验证15分析方法的验证USP1226ICHQ2（R1）阐述了分析方法验证程序验证USP1226ICHQ2(R1)质量控制检查样品系统适用性试验分析方法验证分析仪器确认16《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中国GMP2010－分析方法验证《药品GMP指南－口服固体制剂》—7.3清洁验证17ICHQ2（R1）中分析方法的验证要点最高和最低值之间的浓度覆盖域最低检测限（LOD）、最低定量限（LOQ）在不同的使用条件18专属性-分析方法的验证中的要点专属性–“专属性是能非常准确地确定所存在的被测物质”ICHQ2(R1)有机碳，就显示出这分析方法对有机碳具有专属性。这可通过检测具有代表性的一些有机物，可选一些含有除碳、氢、氧以外元素的有机物。比如，含有氯、硫、氮或磷的有机物。19GE全面支持方法验证－专属性与耐用性测试•甲醇•烟酰胺•邻苯二甲酸氢钾20为什么和如何在制药行业应用总有机碳（TOC）进行清洁验证？21应用于清洁验证（CV）中TOC的适应性为什么在药物制造中使用TOC做CV在制造业验证环境中，TOC通常优于HPLC如何在CV应用中验证TOC？22为什么在清洁验证和常规的清洁监测中使用TOC?非专属性的方法，在理论上能探测到所有含有有机碳的残留物分子，容易验证通用的样品分析方法：清洁验证和确效(Verification),原材料和工厂用水很高的灵敏度(探测下限：1ppb提高设备周转时间23特定的化合物vs.有机碳特定方法 有机碳的特定分析能检测出所有的有机成分但不给出这些有机成分的种类 特定化合物方法： HPLC（UV ELISA有机碳特定方法 NPOC一起使用两者会非常有效 通常用于 R&D 与工艺过程开发 通常用于监测、控制 制造过程验证 24 HPLC TOC－两种分析方法的比较HPLC 对每一种有机化合物都有特别针对性 HPLC方法需要每一个单一 的实验过程 公认的方法TOC 一个TOC方法对付所有的实 验过程 灵敏度高（1ppb 不溶于水的有机化合物也能被检测到 已被制造业的清洁验证所接受25 HPLC 清洁有效性测试 重要事项 致命的缺点 HPLC灵敏度的局限性 要处理新的“未知峰”值得注意: 专属性是一种当需要精确分析物质组成的能力. 典型的如物质包含杂质、降解物…..等 Pass Fail 26 HPLC：“没问题” 结果样本 27 HPLC：“问题” 结果样本 FDA要求确认未知峰! 28 清洁验证：HPLC 对比 TOC TOC替代 HPLC —HPLC 比较难于使用且必须验证每一个有机化 —无未知HPLC峰时才没有问题 —TOC 易于验证 —TOC 可用于设备擦拭取样或用于最终的漂洗水 —TOC 基于“最坏情形下的TOC下限” —等于目标化合物用碳计量的上限浓度（不等于 化合物） —所有有机污染物的总和必须小于下限 29 清洁验证中HPLC TOC检测的转化 非常容易做到—转换HPLC下限中已确定的目标化合物浓度的 总有机碳的总和 —如果必须，调整清洁程序，以保证TOC低于 TOC下限 30 产品 目标化合物,Pentobarbital Na (戊巴比妥钠) 假如你有HPLC的下限，你如何把它转化 最坏情形的TOC 下限? 如化合物3的HPLC的下限已经建立 计算TOC等效值作为化合物3的下限，TOC下限 TOC样品如果小于TOC 下限，样品通过检测 31 产品 PentobarbitalNa（戊巴比妥钠）的 HPLC下限是4.7 ppm 计算PentobarbitalNa （戊巴比妥钠）
