第二军医大学药学院药剂学教研室,上海200433;摘要] 目的:研究双氯芬酸钠卵磷脂微乳在人体内的药代动力学。方法:10例健康男性志愿者单剂量口服双氯芬酸钠微乳和肠溶衣片,以吲哚美辛为内标,用反相HPLC紫外280nm处测定血清中双氯芬酸钠浓度。数据用3P87程序处理。结双氯芬酸钠质量浓度在50～8000100.551.56)%。双氯芬酸钠微乳和肠溶衣片AUC0～分别为5.563、7.891ml,MRT分别为5.489、5.387h。结论:双氯芬酸钠微乳具有特殊的吸收机制。双氯芬酸钠;色谱法,高效液相;药代动力学文章编号] 0258-879X(2001)04-0364-03PharmacokineticsdiclofenacsodiummicroemulsionhumanLUYingJIANGXue-TaoZENGRen-JieLIUYingDepartmentPharmaceutics,CollegePharmacy,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China;DepartmentPharmacy,GeneralHospital,PLAChengduMilitaryAreaCommand)ABSTRACT] Objective:pharmacokineticsdiclofenacsodiummicroemulsionshuman.Methods:Accord-ingcrossoverdesign,eachvolunteerallygivendiclofenacsodiummicroemulsiondiclofenacsodiumtabletserumconcentrationseredeterminedithUV-detectorconcentration-timedataereanalyzedusing3P87PharmacokineticProgramhepharmacokineticsparametercomparedpairedt-testdiclofenacsodiumserum50-8000minimumdetectionconcentration100.551.56)singleoraldose,AUC0～werml,MRTdispersiblediclofenacsodiummicroemulsionespectively.Conclusion:AbsorptionprogressdiclofenacsodiummicroemulsionhumanmayKEYWORDS] microemulsions;diclofenacsodium;chromatograph,highpressurliquid;pharmacokineticsSecMilMedUniv,2001,22(微乳是由表面活性物质和水相、油相共同形成的一种透明的、具各向同性且热力学稳定的混合系统。微乳体系中同时含有油水两相,分散质点粒径在10～100nm经长期放置或高速离心均可保持稳定。近年来国外关于微乳作为药物载体的研究报道日益增多。双氯芬酸钠是苯乙酸类衍生物,属非类固醇抗炎药。通过抑制体内环氧化酶途径而抑制花从而起到抗炎、镇痛、退热等作用。由于该药可治疗风湿性关节炎、骨关节炎和关节强直形成的脊椎炎,国内外对双氯芬酸钠制剂的生物利用度进行了较多的研究。本实验主要考察了自制的双氯芬酸钠微乳在健康志愿者体内的药代动力学,双氯芬酸钠肠溶衣片)进行了对比研究,为微乳的临床应用提供依据。1 材料和方法1 材料和仪器 双氯芬酸钠原料:山东济宁制药双氯芬酸钠肠溶衣片:北京诺华制药有限公司,批号990304;吲哚美辛(分析纯,上海第十七制药厂,批号900106;色谱纯,上海陆都化学试剂厂;自制;无水乙醇:分析纯,成都市联合化工试剂研究所。SP8800型色谱泵,SP4400/4600型积分仪,SC-200型紫外检测器均为美国光谱物理公司产品。2 试剂的配制与样品处理 双氯芬酸钠对照储备液、内标储备液(质量浓度均为1mg/ml)精密称取双氯芬酸钠原料(经105烘干至恒重)及吲哚美100mg,分置于100ml容量瓶中,用甲醇溶ml于100ml容量瓶中,用甲醇稀释至刻度,冰箱保存备用。SecMilMedUniv 2001Apr;22(硕士,讲师.E-mail:lycitiz.net3 血浆样品的处理与测定 取全血1ml,min离心10min,分离血清,取血清500于塑料离心管内,加入内标工作液100漩涡振荡器上振荡1min,min离心10min4 色谱条件 ImegularC18色谱柱(mm250mm,10、C18保护柱中国科学院大连化学物理研究所国家色谱研究中心)磷酸盐缓冲液(252550)内标吲哚美辛;色谱流速1.ml/min;检测波长280nm;检测灵敏度005AUFS;进样量505 健康者口服单剂量试验 经成都军区总医院伦理委员会同意,10名健康男性志愿者均签署知情同平均年龄(27.体质量(58.47)kg,随机分成两组。空腹12于清晨抽血后,单剂量交叉服用双氯芬酸钠微乳(双氯芬酸钠100mg)和肠溶衣片(双氯芬酸钠100mg)用200ml开水送下。两次服药间隔7d。服药2后正常饮食,统一作息,统一饮食。于服药后0.ml测定。6 标准曲线的绘制 准确配制浓度为50、100、500、1000、2000、4000、8000按样品处理方法操作及色谱分离,经处理得标准曲线。根据标准曲线,计算出不同时间的血药浓度。7 统计学处理 药物动力学数据采用3P87件处理。生物等效性检验采用NDST程序。1 色谱图 由本试验所选择的色谱条件下测得双氯芬酸钠品的色谱图(中可见,血中杂质对双氯芬酸钠和内标的测定无干扰。双氯芬酸钠的保留时间为8.19min,内标为10.92min。1 血清中双氯芬酸钠、内标的HPLC图Fig1 TypicalchromatogramdiclofenacinternalstandardIndomethcin2 线性关系与灵敏度 按“标准曲线的绘制”项操作。以峰高比对浓度作图得一直线,经回归得方程:01278+402310为双氯芬酸钠/内标的峰高比,为双氯芬酸钠浓度,最低检测浓度为30空白血样中加入双氯芬酸钠对照品,使其浓度为100、000、6000按“血浆样品的处理与测定”项操作。平均回收率为(100.551.56)%。准确配制含双氯芬酸钠100、2000、6000 种不同浓度的血浆样品各 同日进行测定,计算出日内 RSD( 受试者口服双氯芬酸钠微乳和肠溶衣片的主要药代动力学参数见表1。微乳达峰浓度较肠溶衣片低, NDST检验两者AUC 无显著性差异( 1 健康志愿者单剂口服双氯芬酸微乳和肠溶衣片后的药代动力学参数Tab 1 Pharmacokinetic parameters af ter singleoral dose diclofenacsodium microemulsion Groupcmax1 Microemulsion 4902.032 2780.565 7670.915 8750.694 5631.365 4891.468 Cont rol 3590.188 9380.417 5041.082 1500.580 8911.822 3871.466 实验结果表明,采用本实验色谱条件测定血浆 中双氯芬酸钠浓度线性关系良好, 线性范围为50～ 100.551. 56) 日内RSD、日间 RSD 分别为
