从去年到今年，新冠市场牌桌上的逻辑一直在变，核心诱因是毒株会不断变种。

仅Omicron家族，如今已经演变出5个不同的亚系：BA.1，BA.2，BA.3，BA.4和BA.5。而不同毒株因为突变位置不同，会直接影响药物的治疗效果。

更何况，现有上市的中和抗体和小分子药物，此前开展的临床实验都并非针对Omicron。这也导致，现有药物治疗Omicron的效果是一个未知数。

Omicron统治下的新冠疫情，谁具有最佳抗病毒能力？这显然是医学界和投资者都关心的一个问题。随着医学界各项研究的推进，答案渐渐揭晓。

日前，根据新英格兰杂志上发表的一篇论文《Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 Subvariants》：

众多中和抗体中，似乎只剩下礼来的bebtelovimab对Omicron所有毒株有效；获FDA批准上市的三款小分子药物瑞德西韦、molnupiravir以及Paxlovid，均受毒株变异影响不大，其中瑞德西韦表现最为稳定。

不管是中和抗体还是小分子药物，国内都涌现了众多研发企业。不断变异的Omicron毒株，对他们会有影响吗？

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Omicron：一代更比一代强

今年年初，Omicron BA.2突变株取代德尔塔毒株，成为新晋毒王，让部分人以为疫情快要结束了。

因为从毒性来看，Omicron似乎要温和不少。2020年，COVID-19平均病死率是流感的17.5倍。但随着疫苗的接种，即便完全放开，英国Omicron毒株的致死率，一度不如流感。

但这并不意味着我们可以轻视新冠病毒，蔑视OmicronBA.2突变株。即便在毒性大幅下滑的情况下，英国因为Omicron BA.2突变株新冠住院的人群数量，依然大幅提升。

答案不难寻找。虽然OmicronBA.2突变株的毒性远不及Delta毒株，但其却有着更强的感染性，这导致Omicron BA.2突变株危害依然严重。

而新冠病毒，也并非朝着越来越弱的方向发展。如今，席卷全球的BA.4/BA.5突变株，已经打破了人们这一幻想。

目前来看，BA.4/5对人体健康的影响要大于原始BA.2。6月24日—7月24日这一个月内，全球感染BA.4/BA.5毒株感染人数急剧上升，导致住院人数、ICU 入院人数和死亡人数大幅增加。

例如，欧洲这一期间平均每日死亡人数较此前几乎翻了一番，从0.6人／100万人的低点增加到1.5人／100万人；日本的死亡率甚至增加了2倍，从此前的0.12人／100万人，增加至如今的0.34人／100万人。

因为BA.4/BA.5突变株的崛起，辉瑞口服药PAXLOVID需求大增。在6月24日至7月 15日期间，发达国家订单增加了116%。

这也让投资者对口服药的投资机会，更加充满信心。实际上，辉瑞首席执行官Albert Bourla在二季度电话会议上也是表示，PAXLOVID的需求会继续增长。

很显然，短期内全球对于新冠治疗药物的需求依然会极其旺盛。那么，在众多药物中，谁最为有效呢？

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接近团灭的中和抗体

遗憾的是，在Omicron的打击下，新冠中和抗体接近全军覆没。

上文提及的《Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 Subvariants》揭示了这一点。

该研究通过体外活病毒中和实验，评估了美国获批上市的6款中和抗体，分别为再生元的Imdevimab、Casirivimab，阿斯利康的Tixagevimab、Cilgavimab，Vir Biotechnology的Sotrovimab以及礼来的bebtelovimab。

如下图所示，实验最终得出的值越高，表明中和活性越低。最终，只有礼来的bebtelovimab在针对多个变种毒株展示了和原始毒株接近的效果。

其它中和抗体虽然对部分毒株有效，但效果也大幅下滑。例如，阿斯利康的Cilgavimab对BA.2、BA.4、BA .5毒株均有中和反应，但相比于原始毒株，效力分别下降了1.3倍、6.65倍、7.11倍。

而包括阿斯利康的Cilgavimab 以及Vir Biotechnology的Sotrovimab，面对Omicron所有毒株压根儿没有效果。

出生决定命运。面对变种毒株战斗力会大幅下滑，甚至没有效果可以说是中和抗体的宿命。

因为中和抗体针对S蛋白的刺突蛋白受体结合域（RBD）或N末端结构域 (NTD)。而不管是RBD还是NTD，都是高度可变的。

这也导致，病毒可以通过持续变异，逃避中和抗体反应。国产中和抗体也会遇到类似的状况。例如，首个获批上市的国产中和抗体安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法。

该联合疗法对于原始毒株的IC50（用药后存活的细胞数量减少一半时所需的药物浓度）为0.053，而到了奥密克戎毒株BA.4/5这里IC50增长至了2.445。也就是说，对奥密克戎毒株BA.4/5，腾盛博药中和抗体战斗力下降近50倍。

不过，这并不意味着其已经失效。日前腾盛博药表示，基于人体药代动力学数据预测该联合疗法对BA.4/5及BA.2.12.1变异株依然有效。

当然，这也仅是基于预测。不管是礼来的bebtelovimab，还是腾盛博药的中和抗体疗法，都需要经过扎实的临床研究，才能得到是否真正具备对抗Omicron新晋毒株的结论。

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依然顽强的小分子药物

相比于中和抗体，小分子药物要顽强不少。

根据《Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 Subvariants》，吉利德注射液瑞德西韦、默沙东口服药molnupiravir以及辉瑞口服药Paxlovid三款获批上市的小分子药物，对Omicron多个变种毒株似乎都有不错的效果。

该试验主要通过在体外测试IC50数据，即用药后存活的细胞数量减少一半时所需的药物浓度，来衡量三款产品的抗病毒能力。IC50数值越大，说明抗病毒能力越弱。

如下图所示，三款小分子药物受到变种毒株的影响相对较小。例如，最为火爆的Paxlovid，针对原始毒株的IC50值为2.7微摩尔，针对如今的独霸BA.4和BA.5毒株IC50值分别为2.9微摩尔和4.4微摩尔，仅略微下降。

总体来看，瑞德西韦和molnupiravir的测试结果，也与Paxlovid类似。不过，瑞德西韦受变异毒株的影响似乎更小。

如上图所示，面对BA.4毒株，瑞德西韦的IC50值反而减小了，这意味着其战斗力得到了加强。而针对BA.5毒株，瑞德西韦的值虽然有所增长，但变化也不大。

这也不奇怪。因为小分子药物主要针对病毒遗传物质复制和转录过程中涉及的关键酶，不管病毒发生哪些突变，这些酶并未发生改变。

也正因此，小分子药物是我们对抗新冠病毒最有力的武器。三款小分子药物总体效果不错，对于国内防疫工作来说也是一个好消息。

辉瑞的Paxlovid已在国内获批上市，有助于我们直接对抗Omicron。但更为重要的是，也会给众多国内药企带来更多信心。

国内研发口服药的路径，大致分为两类。一类与瑞德西韦机制相同，主要企业包括君实生物和科兴制药；还有一类与Paxlovid机制类似，都为3CL蛋白酶抑制剂，主要企业包括先声制药、众生药业、齐鲁制药等。或许在不久的将来，这些药物也会密集上市，给我们带来更多治疗选择。

当然，上述研究仅只是体外数据的一个参考。最终结果如何，都还需要后续更多的临床去验证。但不管怎么说，期待国内药企很快能带来好消息。