TGF-β在肿瘤免疫治疗的作用

TGF-β简介

转化生长因子-β(Transforming growth factor-β, TGF-β) 是由结构相关的多功能细胞因子组成的超家族，包括TGF-β1/2/3亚型、激活素(Activins)、骨形态发生蛋白(Bone morphogenetic proteins, BMPs)和生长分化因子(Growth and differentiation factors, GDFs)等。TGF-β超家族配体通过7种I型TGF-β超家族受体(ALK[激活素样激酶]-1至7)和5种II型TGF-β超家族受体(TβRII、ActRII、ActRIIB、AMHRII和BMPRII)调控细胞功能，在胚胎发育、组织修复和骨骼肌、心血管、神经、内分泌和免疫系统的稳态中发挥着重要作用。

图1. TGF-β超家族配体和受体网络图（来源于：Shuchen Gu, Xin-Hua Feng. TGF-β signaling in cancer.）

TGF-β产生和活化

TGF-β前肽（pro-TGF-β）是由潜伏相关肽(latency-associated peptide，LAP)和成熟的TGF-β区域组成的。在内质网中，每个pro-TGF-β分子通过三个链间二硫键组装形成二聚体。在Furin蛋白酶裂解后，二硫键连接的LAP同源二聚体在TGF-β周围折叠，两者以非共价结合，这种分子也被称为“small latent complex”。活化TGF-β的释放机制主要有三种：

(1) 细胞外蛋白酶裂解LAP结构域；

(3) “small latent complex”与细胞表面的GARP连接，并通过整合素释放活性TGF-β。

图2.合成和释放有活性的TGF-β(来源于：Eduard Batlle, Joan Massague. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer.)

TGF-β信号通路

TGF-β通路是典型的膜-核信号传导过程，此过程涉及到受体介导激活SMAD转录因子。TGFBR1 (也称为TβR-I和ALK5) 和TGFBR2 (也称为TβR-II) 作为TGF-β受体。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3是TGFBR1/TGFBR2复合物唯一的配体。TGF-β配体和细胞膜上的TGFBR2结合，一旦结合TGFBR2磷酸化并激活TGFBR1；活化的TGFBR1依次磷酸化并激活受体活化的SMADs (R-SMADs：SMAD2和SMAD3)；SMAD7和R-SMADs竞争与TGFBR1相互作用，从而阻止R-SMAD的激活和信号的正常传导。激活的R-SMADs与TGFBR1分离，从而与通用SMAD4形成复合物；三聚体复合物移动到细胞核，与高亲和的DNA结合转录因子(TF)和染色质重塑蛋白(CR)结合，进而调节靶基因的转录，参与相应的机体活动。除了典型的SMAD信号外，TGF-β还可以通过其他信号途径比如PI3K-AKT、MAPKs、RhoA以及PP2A等，以调控下游细胞反应。

图3.TGF-β信号通路图（来源于：Shuchen Gu, Xin-Hua Feng. TGF-β signaling in cancer.）

TGF-β和肿瘤

TGF-β具有双重功能，在正常细胞和癌症发展初期，它是一种肿瘤抑制因子，能够抑制细胞增殖并刺激凋亡；但是，在肿瘤发生的后期，TGF-β成为肿瘤促进因子，能够诱导上皮-间质转化（EMT），促进肿瘤细胞侵袭和转移。此外，TGF-β是T细胞应答的关键调节因子，它在调节应答中扮演着重要的角色，调节几乎由每一个固有和适应性免疫细胞介导的应答，包括树突状细胞、B细胞、NK细胞、先天淋巴细胞和粒细胞。

晚期，大多数肿瘤细胞均可分泌TGF-β，一旦TGF-β水平升高便可以阻断未成熟的T细胞向Th1细胞分化，促进其向Treg亚群的转化，并抑制树突状细胞的抗原递呈功能，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。随着肿瘤的发展，肿瘤细胞内TGF-β受体或其下游的Smad基因突变积累，其抑制作用减弱。并且TGF-β信号促进上皮细胞间质转型（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT），这个过程使具有极性的上皮细胞转化为具有活动能力的间质细胞，从而获得侵袭和迁移的能力，这个转化过程在肿瘤的发生、恶化及转移中非常重要。肿瘤转移是导致癌症病人死亡的一个非常重要的原因，实体瘤患者中高达90%的患者死于肿瘤转移。

图4. TGF-β信号通路在抑癌和促癌中的功能（来源于：Batlle E , J Massagué. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer.）

靶向TGF-β的药物开发策略

TGF-β信号转导抑制剂在临床前已经被发现和研究了几十年，其中一些已经被允许进入临床开发。目前靶向TGF-β的药物开发策略有以下几种：（1）配体水平：ASOs直接静脉注射或植入免疫细胞防止TGF-β合成；（2）阻止TGF-β配体与受体结合的配体陷阱和中和抗体；（3）基于疫苗的开发策略；（4）SMIs抑制受体激酶活性并阻止信号转导；（5）细胞内肽适配体（和拮抗剂）

图5. TGF-β信号转导中的潜在治疗靶点策略示意图（来源于：Huang C Y , Chung C L , Hu T H , et al. Recent progress in TGF-β inhibitors for cancer therapy.）

附表：靶向TGF-β生物药研发一览表 （数据来源于药渡）

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参考文献：

[1] John B. Pawlak, Gerard C. Blobe. TGF-β superfamily co-receptors in cancer[J]. Developmental Dynamics, 2021.

[2] Shuchen, Xin-Hua, Feng. TGF-β signaling in cancer.[J]. Acta biochimica et biophysica Sinica, 2018.

[3] Eduard, Batlle, Joan, et al. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer.[J]. Immunity, 2019.

[4] Tzavlaki K , Moustakas A . TGF-β Signaling[J]. Biomolecules, 2020, 10(3):487.

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