四代EGFR激战，和誉为何牵手初出茅庐的艾力斯？| 第一现场

3月1日，刚刚实现盈利的创新药企 艾力斯医药宣布了一笔大交易：以1.879亿美元的首付款和里程碑付款获得了 和誉医药的四代EGFR-TKI在研药物ABK3376在中国的独家权益。ABK3376目前尚处在临床前研究阶段。

根据 艾力斯2月发布的2022年业绩预告，该公司唯一的商业化产品伏美替尼为其带来了7.96亿人民币的收入，比上一年增长50.2%。伏美替尼是一款三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）产品。

自2004年底首款EGFR-TKI易瑞沙（吉非替尼）在我国获批以来，这类药物由于极大改善了EGFR阳性患者的生存期，因而一直是国内药企研发的热点。但治疗一段时间后，大部分患者都会对EGFR-TKI产生耐药。为应对这一问题，EGFR-TKI从最初的一代进展到现在的三代，以及正在开发中的四代。

截至目前，国内已有8款EGFR-TKI获批上市，包括一代药物3只（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），二代药物2只（阿法替尼、达可替尼），以及三代药物3只（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）。三代EGFR-TKI的一线适应症获批之后，进入了放量增长期。国内四代EGFR-TKI尽管尚未有产品获批，研发竞争已经异常激烈，多家已经推进到Ⅰ期临床阶段。

相对来说， 和誉的四代EGFR-TKI产品ABK3376尚未进入临床研发，开发进度并不靠前。而 艾力斯作为一家仅有一款上市药的创新药研发企业，其商业化实力自然无法与大药企相比，更何况在三代EGFR领域还有 阿斯利康的泰瑞沙（奥希替尼）这一强劲对手存在。

为何 艾力斯会选择购买 和誉ABK3376的中国权益，而和誉又在众多EGFR-TKI开发公司中选择了初出茅庐的艾力斯作为后续临床和商业化的伙伴？针对这个交易，研发客独家对话和誉医药的联合创始人、生物学高级副总裁陈椎博士，请他谈一下ABK3376这款产品以及交易背后的考虑。

和誉医药联合创始人、生物学高级副总裁 陈椎

研发客：请您介绍一下ABK3376这个产品，它是 和誉医药自主开发的吗？从现有的临床前研究结果来看，这款药物有什么特点？

陈椎：

我们这个产品（ABK3376）主要是针对EGFR突变的肺癌患者，使用三代EGFR抑制剂后产生的耐药突变。

在中国的肺癌患者中，EGFR突变的病人大约占40%左右。目前，一代、二代和三代EGFR抑制剂都已经获批上市，三代EGFR抑制剂的治疗适应症已逐步从二线进入到一线。

然而，经过三代EGFR抑制剂治疗后，相当比例的病人会产生EGFR-C797S位点上的突变。由于三代EGFR抑制剂是不可逆抑制剂，必须和C797S位点起共价反应才能产生疗效，因此当C797S位点突变后，就会导致耐药。 和誉开发的这款ABK3376就是针对三代EGFR抑制剂使用之后产生C797S耐药的四代EGFR抑制剂药物，因此市场前景十分巨大。

ABK3376是我们 和誉医药自主研发的产品，它的优势和特点主要有以下几方面：

第一，带有C797S耐药突变的病人仍然携带包括L858R或者19Del在内的原发突变。ABK3376对C797S突变伴随各种其他突变情况的活性都比较优异且较均衡。

第二，ABK3376有对EGFR野生型抑制的良好选择性。抑制EGFR野生型在临床上会带来副作用，良好的的选择性，即对野生型的活性弱，在临床上可能带来更好的安全性。

第三，除了EGFR野生型以外，ABK3376对于其它激酶的选择性也非常好， 潜在脱靶副作用小。

第四，ABK3376有优异的入脑特性，能够进入到脑内，且浓度比较高。肺癌患者常常伴随脑转移，所以治疗药物能够入脑是必须的特性。

研发客：当前有多款四代EGFR-TKI正在研发中，如再鼎引进了Blueprint Medicines的BLU-945和BLU-701，正大天晴(TBQ3804)、博生医药(ES-072)和 贝达药业(BPI-361175)的相关产品也已经进入临床开发阶段。相对于这些产品， 和誉的四代EGFR-TKI有什么优势？

陈椎：

基于我们从公开渠道得到的信息，包括针对已披露专利里的化合物进行的一些内部测试结果，我们有一些判断。

Blueprint的BLU-945对于含T790M的EGFR+/T790M/C797S三突变是有效的，但是对于不含T790M的EGFR+/C797S双突变是无效的，这是它的一个弱点。该公司的另一款产品BLU-701是针对EGFR+/C797S双突变的四代EGFR-TKI，但是我们最近看到Blueprint因为临床代谢方面表现不佳，已经停止了该药的临床开发。

除此以外，其他几款在临床阶段的四代EGFR-TKI在研药物，据我们的分析，因为它们结构上的特点，导致选择性上存在潜在弱点，尤其对于非EGFR的其他激酶，有一定的脱靶的风险。

因此，与竞争产品相比，我们相信 和誉的这款产品在结构上和选择性上具有比较大的优势。

研发客：目前国内已经有三款三代EGFR-TKI获批上市，分别是 阿斯利康的奥希替尼、 翰森制药的阿美替尼和 艾力斯的伏美替尼。另外，还有4款（贝福替尼、奥瑞替尼、利美替尼、瑞齐替尼）正在上市审批中。而购买ABK3376权益的艾力斯本身拥有一款已上市的三代EGFR-TKI，是出于什么考虑再购买一款同类产品呢？

陈椎：

其实 艾力斯与 和誉，我们双方的考虑是一致的。

三代EGFR-TKI适应症正在从二线逐步进到一线， 艾力斯的伏美替尼也已获批一线适应症，并进入了医保。预计今后一代的EGFR-TKI产品的临床使用会大幅降低，而三代产品会更广泛地在一线和二线肺癌治疗上使用，并占据市场主导地位。

对于 和誉来说，我们需要找一家在肺癌领域已经具有很强的从临床到市场到商业化能力的公司作为合作伙伴，因此，我们会有需求与拥有已上市三代EGFR-TKI产品的公司进行合作。

艾力斯在拥有已上市的伏美替尼的同时，在市场和销售方面展现出强大实力。虽然该公司的伏美替尼是第三个获批上市的三代EGFR-TKI产品，但是从2021年获批肺癌二线适应症，年底纳入医保，到2022年6月获批一线适应症，销售额在去年已经达到了接近8亿人民币。我们看重的正是该公司在肺癌领域优秀的临床和销售能力。

另一方面， 和誉的ABK3376要达到最大的商业价值，除了单药的潜力以外，更大的优势是它与三代EGFR-TKI联用的效果。我们在临床前的模型中已经证实了该药与 艾力斯的伏美替尼联用的优异药效。

与此同时，药物联用对每个化合物的安全性要求很高。据我们了解，在已经获批上市的三个三代EGFR-TKI中，伏美替尼的安全性有一定的优势，所以更加适合与我们的产品联用。

艾力斯为什么需要我们这款产品呢？因为三代EGFR-TKI使用后会产生耐药，所以艾力斯为了能够继续维持它在肺癌和EGFR市场的优势地位，需要引进四代产品，而且更重要的是，其三代产品可以与我们的四代产品联用。

所以说， 艾力斯和 和誉的交易符合了双方从临床到商业化的多方面需求。

研发客： 和誉授权 艾力斯的是ABK3376的大中华区权益，那么和誉是否有在海外开发ABK3376的计划，或者寻找海外合作伙伴的考虑？

陈椎：

我们确实有在海外开发的计划，而且相对于自己开发，寻找合作伙伴一起开发的可能性更大一些。当然目前来说，两者都有可能。

我们在新闻稿中也披露，本次合作，未来在满足某些条件的情况下， 艾力斯拥有未来获得这个产品在海外权益的优先选择权。艾力斯的伏美替尼早在2021年就与美国Arrivent Biopharma达成合作，所以他们对我们这个产品的海外权益也很感兴趣。

研发客：EGFR-TKI一直是开发的热点，开发公司众多，请问您怎么看EGFR-TKI这类药物的前景？

陈椎：

围绕这个领域不断开发新的产品以满足临床需求，我认为是会持续的。其核心在于现有的从一代到四代的EGFR抑制剂，包括20外显子插入突变（EGFR exon 20ins）以及EGFR×c-Met双抗，都无法真正根治这部分EGFR突变的肺癌病人。

因为有的患者有天然的耐药，有的患者则在使用药物后导致获得性耐药，所以制药公司一直在开发后续迭代药物。比如EGFR exon 20ins因为患者数量相对较少，之前就被忽略，不过近几年开始有针对该靶点的药物在开发，并有产品获批，这就是针对天然耐药的例子。而我们的产品是针对获得性耐药的。

但是，即使把现有的在研药物都算上，还是有很多EGFR的突变类型没有相应的药物。出现这一情况的原因，除了药物使用后的获得性耐药以外，和诊断技术的提高也有关系。随着诊断技术的升级和普及，很多之前没有发现的突变，现在可以被发现，那么相应的治疗需求也就随之增加。

因此，我个人觉得，在未来的5-10年内，还有很多EGFR抑制剂的开发机会。 和誉在这个领域中有着相当丰富的经验，并已经有多个在研项目。除了这次交易的ABK3376，和誉内部还开发了一款针对EGFR exon 20ins的二代EGFR-TKI ABSK112。我们认为目前已经获批的针对该靶点的药物，其选择性和其他特性还是具有一定的局限性，因此开发了这一款具有更高选择性的产品，目前即将进入申报临床阶段。另外，针对EGFR和HER2 的非典型突变，和誉也开发了一款新一代药物，目前处在PCC阶段。

编辑 | 姚嘉

总第1844期

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