行业研究笔记：CXO行业的发展与药物研究的发展历程2——化学药物时代
作者： 建idea
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回顾新药研发历史，行业经历了从小分子化学药到大分子生物药，再到细胞/基因治疗的数个浪潮，药物结构的复杂程度越来越高，新药研发难度越来越大。
外包服务行业（CRO/CDMO 行业）是药物研发产业链复杂化、精细化的必然产物，二者在发展历程中相辅相成，相互作用。医药研发的巨大需求是CRO/CMO 行业蓬勃发展的源头之水，后者的高效率与低成本为新药研发加装了更为强劲的发动机。
对于CRO组织来说，即依附于药物研究活动，又与药物创新相互促进，相得益彰，从全球药物发展历程，可以更好的理解CRO的过去，现在和未来。
化学药时代：从发现药物到开发药物
药学、化学与生物学的发展为新药研发提供了更坚实的理论基础。化学药时代区别于自然物质时代之处在于，人们不止局限于利用药物的治疗效果，开始深入研究化合物的结构、发挥治疗作用的机制与原理，这一进步离不开化学、药理学与生物学在理论和实验上的进步，也使得大规模合成与生产药物成为一种可能。
临床试验的科学方法的确立，为新药研发提供了有力的工具。19 世纪以来，随机对照、单盲试验、安慰剂、双盲试验、队列研究、多中心对照等一系列的临床试验原则的确立和发展，使得药物研发有了规范化的研究方法，从而显著提高了新药的安全性与有效性，也在客观上提高了新药研发的难度。
成功药物的研发并非一蹴而就的，小分子化合物在持续优化迭代。随着化学理论的发展，人类开始有能力认识与改造天然药物的结构和属性，寻求药物的疗效与安全性的提升：1）许多具有治疗作用的自然物质可能副作用较大，提取更高纯度或合成副作用更小的药物将大大提高其治疗作用；2）针对相同或相似的作用机理，可能通过优化分子结构、制剂剂型，成为疗效更佳、副作用更小的“me better”药物。
自此，药物的研究从被动接受进入到化学发明，拉开了化学药物时代的新篇章。
18 世纪以来：从发现到优化，追求更好的疗效、更高的安全性
从柳树皮到阿司匹林，新药合成使药物更为安全有效。与奎宁类似，另一种影响深远的药物也来自于树皮— —阿司匹林， 作为第一种非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID）由拜耳在1897 年发现，其起源可以追溯到公元前1500 年就已经被用于药用的柳树皮。18 世纪，柳树皮中的有效成分水杨苷（salicin）被发现，其可在消化过程中被水解为活性镇痛成分水杨酸（salicylic acid）。然而无论是水杨苷还是水杨酸作为药物都具有显著的副作用，它们会破坏肠道，导致出血、腹泻甚至致死。研究人员一直在努力寻找一种水杨酸的衍生物，以降低其副作用，1897 年拜耳公司对百余种水杨酸的衍生物进行了分析，最终研发出较为温和而有效的乙酰水杨酸，即阿司匹林，最终成为了一种风靡全球的镇痛药物。
19 世纪~20 世纪：临床试验规范逐步确立，科学方法为新药研发指明方向
1747 年出现了第一个现代意义的临床对照试验，使用柑橘和柠檬治疗坏血病有效性的研究。进入19 世纪，使用安慰剂（pIacebo）的试验开始出现，安慰剂是一种没有治疗作用的物质，可能因患者的自我暗示、对药效的期望、对医生信任等因素而发挥缓解病情作用，通常在临床试验中被设置为对照组比较药物的有效性。1854 年病例对照研究的雏形开始出现，伦敦霍乱大流行期间，JohnSnow 医生通过统计水源与霍乱爆发在地理上的关系，证实了霍乱的传播途径不是空气而是饮用水。
进入20 世纪，临床研究的理念愈发体系化。
随机对照试验、控制变量、回顾性队列分析、大规模多中心临床试验、双盲试验、荟萃分析等方法为临床试验提供更多有力的工具，新药有效性与安全性提升的同时，开展临床试验研究的复杂度与困难度也显著提升。
20 世纪上半叶：药物安全事件频发，临床试验进入规范化时代
临床试验监管逐渐完善，药物研发进入规范化阶段。进入在20 世纪以来，药物在发挥治疗作用的同时，其副作用带来的安全问题越来越得到关注，尤其是一系列药物安全问题导致的大规模伤亡事件更是引起全球的高度重视。各国的食品药品监管机构陆续成立，发挥对药物研发、批准、生产、销售等环节的监管作用。药物研发也逐步进入规范化时代。
监管法案规范化，各国建立专业药监机构。1906 年，为了遏制日益严重的无效药、假药、“万能药”的交易，美国政府颁布了《纯净食品和药品法案》，被认为是美国第一部真正意义的药品管理法案。同年美国食品药品监督管理局（FDA）成立。此后FDA 颁布了一系列药品监管法案。
药品安全性与有效性监管规范化，临床试验需求提升。20 世纪50~60 年代，一系列药品安全事件造成了严重的后果。其中反应停（沙利度胺）的悲剧在全球引起约8000 名婴儿的畸形，还有数千名婴儿在出生前即因畸形死亡。1962年美国政府颁发了《Kefauver-Harris 药品修正案》， 首次要求制药企业在药品上市前证明产品的有效性，且FDA 将对药品生产设施进行至少2 年一次的现场检查。至此，上市前的临床试验开始规范化，新药上市的难度和研发成本均开始大幅提升。
在药物发现的过程中，前期的研发与筛选较为盲目与困难。在早期候选的5000~10000 个化合物中，只有250 个进入临床前研究，进入临床研究的只有5 个左右，最终只有1 个新药可以上市。这一过程相当漫长，前期的筛选工作往往充满失败、挫折与盲目性，难怪因发明β-受体阻滞剂而获得1988 年诺贝尔奖的James Black 说：“发现新药的捷径是从老药出发。”也正是在这一时期，CRO 行业出现萌芽，查尔斯河等早期CRO 企业开始为医药企业提供临床前的研发外包服务，从而提升新药研发效率。
20 世纪中叶~21 世纪初：重磅炸弹药物时代开启，化学药时代达到巅峰。
重磅炸弹频出，化药开发工艺更加成熟。20 世纪下半叶，是全球药物发现的黄金时代。多个年销售额超过10 亿美元的“重磅炸弹”药物（Blockbuster Drugs）开始陆续出现，在极大地改善了人类生活质量的同时，也催生了医药工业的迅猛发展。1986 年，史克公司研发的用于治疗消化性溃疡的药物西咪替丁（商品名：泰胃美）年销售额超过10 亿美元，成为史上第一个创造该记录的重磅炸弹药物（Blockbuster Drug）。
Me-too 与Me-better 的追赶。在重磅新药上市后，往往有大量药企围绕专利保护内的新药，基于其作用原理寻求绕过专利的类似分子结构，以期望获得类似或更好的疗效，按照这种方法开发出的新药即为Me-too 药物。若能够对专利药物的分子结构进行较大幅度的优化，使得化合物在活性、代谢、毒性等方面较原有专利药物具有一定优势，即为Me-better 类新药。
Me Best 的力量：阿托伐他汀的成功。作为全球第一个年销售额超过100 亿美元的重磅炸弹药物，阿托伐他汀（商品名：立普妥）在上市时已经是第五个他汀类药物，此时距离第一个他汀药物上市已经过去了10 年，当时在市场里已经有三个年销售超过10 亿美元的重磅产品。立普妥的原研厂商 辉瑞凭借着更高效的降脂能力、合适的上市时机（市场已经得到充分教育）、优秀的销售策略（小剂量、低定价、简单有效的广告投入、对一线医药代表的培训），使其于2002年成为全球销售额最高的处方药品种。截至2011 年11 月专利过期，立普妥全球总销售额超过1250 亿美元，高峰时年销售额接近130 亿美元。
世纪之交是化学药时代的巅峰。史上销售额最高的化学制剂立普妥（阿托伐他汀）1998 年上市后迅速锋芒毕露，1999 年上市的舒利迭（氟替卡松沙美特罗）和波立维（硫酸氢氯吡格雷）都将在未来数年试图与立普妥争夺全球药物销售榜首，2001 年上市的耐信（埃索美拉唑，奥美拉唑的左旋体），作为第二代质子泵抑制剂（PPI）的代表，将这类消化道溃疡药物的生命周期又延长了十余年。2000 年占据全球药物销售排行TOP10 的均为化学制剂，但也是在这一时期，诸多单抗类生物制剂开始蓄势待放，并即将迎来一个生物药大爆发的21 世纪。
重磅炸弹药物的爆发带来了丰厚的利润，进一步促进了医药行业研发投入的加大，也提高了对新药研发周期的要求，医药行业的精细化分工开始显著体现。
CRO/CMO 行业正是在重磅炸弹药物迭出的20 世纪下半叶应运而生，开启了高速成长之路。愈发复杂的临床研究设计与试验，催生了大量的临床前与临床试验需求，CRO/CMO 行业的规模化与专业化优势，能够为大型药企提供药物研发的支持。而正是这些外包服务企业的努力，大幅提升了医药企业的研发与试验效率，使得医药企业能够更专注于核心的创新性研发工作，推动了重磅炸弹药物不断涌现，又进一步吸引更多的资本投入到医药研发领域。正是医药企业与CRO/CMO 企业的合作，加快了人类医药研发的历史进程。
下一节：生物药时代：单抗药物风起云涌，重磅炸弹频出
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