隐藏在止痒药中的抗衰老功效！华东理工团队“老药二次研发”新发现
面对当前社会人口老龄化的趋势，如何让所有人都能拥有一个更加长寿、更加健康的未来？抗衰老药物的研发是一种积极的应对策略。一些治疗其他疾病的“老药”，由于安全性高、成药性好、可修饰性强等特点，通过“二次研发”作为抗衰老疗法迈入临床的前景值得期待。
近年来，华东理工大学李剑教授领衔的研究团队以秀丽隐杆线虫为生物模型，对1000多种已上市的化学小分子药物展开了抗衰老活性的筛选，从中发现了多种能够延长线虫寿命的活性药物分子。近期，研究团队进一步对其中脱颖而出的“老药”——止痒剂克罗米通（crotamiton）进行结构优化，发现了延寿效果和抗应激效果更优的衍生物JM03。
研究团队用作药物筛选的研究模型“线虫”，是一种正常寿命只有3-4周的小蠕虫，一旦有什么药物分子或是基因改变能够延年益寿，很快就会看到变化。此外，线虫的关键分子信号通路在很多地方与人类非常相似，因此在衰老研究领域成为生物学家们得力的一种动物模型。
以线虫寿命实验为评价模型，研究人员对1072种化学小分子药物进行了抗衰老活性筛选，首次发现抗疥虫老药克罗米通显示出延长线虫寿命的效果。并且，在具有延寿效果的给药浓度（400 μM）下，克罗米通并不影响线虫的生殖力，细胞实验也显示不影响人胚肺成纤维细胞的活性，展现出良好的安全性。
在此基础上，为了提升抗衰老药效，研究团队利用老药二次研发策略，对克罗米通进行结构优化，以获得活性更优、结构新颖的抗衰老活性分子。
最终，研究人员发现，将克罗米通苯环甲基取代变为氟取代时获得的衍生物JM03，比克罗米通能更显著地延长线虫的寿命。
在这项工作中，科研团队还进一步探索了JM03发挥抗衰老活性的作用机制。
克罗米通一直被用作抗疥疮和止痒剂，文献报道指出该药物是TRPV4通道的抑制剂，而TRPV亚家族蛋白质在线虫中由五个基因编码，包括osm-9、ocr-1、ocr-2、ocr-3和ocr-4。其中osm-9或ocr-2突变的线虫活得更久，因此研究者猜想这两个基因编码的蛋白可能与克罗米通衍生物JM03的延寿作用有关。线虫RNAi实验或突变体实验证实，OSM-9在JM03介导的延寿作用中起关键作用。
分析多种不同的基因突变线虫，研究者发现，JM03可以通过抑制OSM-9上调蛋白质稳态相关的基因，从而增强线虫的抗氧化和抗渗透压能力。而在这一过程中，转录因子SKN-1作为关键因子，介导了JM03改善蛋白质稳态、提高抗应激能力的作用。
总结来说，该研究发现了克罗米通的延寿活性，并通过结构优化发现了活性更优的克罗米通衍生物JM03。对JM03作用机制的研究发现，JM03通过抑制OSM-9，激活SKN-1，改善了线虫的蛋白质稳态，增强了抗氧化应激和渗透压应激的能力，达到延寿抗衰的作用，为抗衰老领域探索出新机制，也为该领域老药二次研发提供成功范例。
值得一提的是，除了克罗米通外，这一系列药物筛选工作先前已经发现，临床的降血压药维拉帕米，第一代磺酰脲类口服降糖药氯磺丙脲等老药也具有延长线虫寿命的活性，有望进一步扩大适应症。
李剑教授总结说：“这是我们在抗衰老药物的研发过程中，首次尝试对线虫寿命实验筛选获得的苗头化合物进行结构优化和二次开发，我们相信线虫这种模式生物在化学基因组学领域有着广阔的应用前景。”
共同通讯作者胡泽岚教授补充说：“作为一个传统的药物化学和化学生物学实验室，我们从2017年开始建立线虫模型，特别受益于线虫社区友好、开放和互助的传统，感谢诸多线虫研究者的无私帮助！”
eLife期刊在此次研究论文的评论中指出：“这项研究利用线虫寿命实验，从1000多种候选药物的大型筛选开始，到成功应用结构活性分析，得到优化的先导化合物和可能的机制靶点。不仅报告了一种影响寿命的新化合物，这项工作还将引起其他处于药物发现、再利用和先导优化不同阶段的研究人员的兴趣。”
华东理工大学包可婷博士、刘文文博士、宋周志硕士为该研究论文的共同第一作者。华东理工大学李剑教授、胡泽岚副教授为共同通讯作者。
参考资料：
[1] Bao K, Liu W, Song Z, et al. (2022) Crotamiton derivative JM03 extends lifespan and improves oxidative and hypertonic stress resistance in Caenorhabditis elegans via inhibiting OSM-9. eLife doi: https://doi.org/10.7554/eLife.72410.sa0
[2] Liu W, Lin H, Mao Z, et al. (2020) Verapamil extends lifespan in Caenorhabditis elegans by inhibiting calcineurin activity and promoting autophagy. Aging-US. doi:10.18632/aging.102951
[3] Mao Z, Liu W, Huang Y, et al. (2022) Anti-aging effects of chlorpropamide depend on mitochondrial complex-II and the production of mitochondrial reactive oxygen species. Acta Pharm Sin B. doi:10.1016/j.apsb.2021.08.007▎药明康德内容团队编辑
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