旷场、场景条件性恐惧丨术后认知功能障碍研究的结果与讨论--下

结果

三组小鼠探索路程和中央格停留时间差异无统计学意义（图1，2）

与ID组比较，OD组和IS组僵直反应明显增加（Ｐ＜0．05）（图3）。三组小鼠条件性恐惧实验僵直反应差异无统计学意义（图4）。

与ID组比较，OD组和IS组海马内乙酰化-H3和乙酰化-H4含量明显增加（Ｐ＜0．05）；OD组和IS组之间海马内乙酰化-H3和乙酰化-H4含量差异无统计学意义；三组间H3、H4含量差异无统计学意义（图5）。

与ID组比较，OD组和IS组海马内BDnF含量明显增加及CASｐASe-3含量明显减少（Ｐ＜0．05）；OD和IS组之间海马内BDnF及CASｐASe-3含量差异无统计学意义(图6)。

讨论

本研究结果显示，异氟醚麻醉＋腹腔探查术可使老年小鼠场景性恐惧实验过程中僵直反应减少，提示损害海马依赖性记忆；而条件性恐惧实验过程中僵直反应差异无统计学意义，提示不影响老年小鼠海马非依赖性记忆；POCD老年小鼠海马内组蛋白乙酰化含量降低；而SAHA使组蛋白乙酰化水平升高、僵直反应增加，说明SAHA可明显改善POCD老年小鼠的认知功能。

SAHA是美国FDA批准的第一个应用于临床抗癌治疗的HDAC抑制剂。在阿尔兹海默病等神经退行性疾病动物模型中，急性或长期注射SAHA可以促进认知相关基因表达，增加组蛋白乙酰化、突触可塑性及长时程增强等，从而改善认知功能。但SAHA对POCD有无改善作用尚不清楚。本研究显示：长期使用HDAC抑制剂SAHA可明显改善POCD老年小鼠认知功能。

阿尔兹海默病小鼠动物模型研究显示：脑内HDAC表达增加，组蛋白乙酰化水平降低，可导致空间记忆损害。本研究与先前研究结果相似，POCD老年小鼠恐惧记忆损害同时伴组蛋白乙酰化水平降低。POCD老年小鼠海马内组蛋白乙酰化含量明显降低，场景性恐惧实验测试过程中僵直反应减少；而长期使用SAHA后，可增加组蛋白乙酰化含量，引起场景性恐惧实验长期记忆测试过程中僵直反应增加，改善POCD小鼠认知功能。这说明组蛋白乙酰化含量下降在POCD老年小鼠恐惧记忆下降中起着重要作用。

我们前期研究证实：SAHA丙戊酸可通过抑制脓毒症小鼠组蛋白去乙酰化酶，增加组蛋白乙酰化含量，抑制其下游炎症反应，神经元损伤等，修复受损神经元，增强突触可塑性，改善认知功能。与此一致，本研究发现SAHA可通过增加海马内组蛋白乙酰化-H3和组蛋白乙酰化-H4含量，从而上调海马内BDnF及下调CASｐASe-3的表达，进而减少神经元损伤，改善认知功能，预防老年小鼠POCD的发生。总之，本研究表明组蛋白乙酰化水平降低可能参与POCD的发病，使用SAHA可改善POCD老年小鼠的认知功能，其机制可能与增加海马中组蛋白H3、H4乙酰化含量有关。

文章摘选于贾敏 刘文学等老师发表的《术后认知功能障碍老年小鼠海马内 组蛋白乙酰化含量的变化》

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