神经传递物质—血清素
简介
血清素(serotonin)又称5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)，是一种重要的神经递质，在人体内脑组织、外周血、消化系统组织中都有一定的分布，主要参与摄食、体温调节、运动、生殖能力、记忆、疼痛及精神活动等生理功能。最近的研究证明，作为神经递质，可能在骨吸收及骨形成中有着重要的作用。
生物学特性
血清素分子有着很显著的特点，在中枢神经系统有重要的功能，但95%的血清素分布在外周。其表现不同的中枢和外周功能取决于它的合成部位。Tph 是血清素合成过程中的限速酶。血清素经两步过程被合成：首先，1-色氨酸被特定的色氨酸羟化酶( Tph) 经限速步骤被羟化为1 － 5-羟化色氨酸，然后，再由1－氨基酸去磷酸酶去磷酸化而生成。TPH两种亚型: Tph1 在外周表达，Tph2 在脑部表达。
在胃肠道的肠嗜铬细胞中，TPH1产生血清素，胃肠道的功能就像一个旁分泌因子去刺激胃肠蠕动和粘液分泌。在中枢神经系统中及胃肠道的血清素都被5－HTT 调节，胃肠道中血清素合成的一部分很快通过5－HTT－血小板被血小板占据。血小板在致密颗粒里储存血清素，并依靠它的活化作用而释放，在组织受伤后和一系列其他的生理效应，包括血管收缩和扩张，平滑肌细胞增生和肥大，血清素的释放都能够刺激血小板积聚和血液凝固，由于血小板不能表达Tph，所以不能合成血清素，故在血浆中循环的血清素小于总量的5%。
在中枢神经系统中，血清素的合成是由Tph2 催化而来。它在神经突触中释放，而再吸收则由5－ HTT所控制。循环中的血清素并没有通过血脑屏障，所以它在脑中的活动是由血清素受体的合成、再吸收和粘合来介导的。在中枢神经系统中，这些受体又分好几种。包括先天遗传或者后天形成的THP2 中分子结构和功能的变异、Htr家族成员以及5 －HTT 都能导致在中枢神经系统中血清素水平的改变。血清素在突触间隙消除的方式是通过重摄取和酶降解两种机制，其中以重摄取为主，血清素受体型非常多，并且分布极为广泛，血清素通过脑部脊核的神经元合成和释放，并影响一定范围的行为的、生理学的和认知功能。这些效能被(5－HT1to 5-HT7) 调节。所以，血清素神经元无论分布还是功能都较一般神经元要丰富，具有十分重要的生理作用。
综合征诊断及治疗
血清素综合征( serotonin syndrome, SS) 是由药物引起的高血清素状态, 临床表现与神经安定药恶性综合征( neurolept ic malignant syndrome, NMS) 甚为相似, 但二者的治疗迥然不同, 错误的诊断可导致不恰当甚至有害的治疗, 并可引起疾病复发。SS的最初描述见于20 世纪60 年代, 若给予动物某种可提高脑中5- HT 利用度的药物, 同时给予5- HT前体就会使之产生高张性自主神经异常、发热和肌阵挛等。人类的SS 被认识是在80 年代初期, 但早在1960 年就已有过详细描述的病例, 发生于使用色氨酸和单胺氧化酶抑制剂( MAOI) 的病人, 并且提出胺假说。至80 年代中期, 5- HT 选择性再摄取抑制剂( SSRI) 的广泛应用导致了SS发病率的上升, 在精神病学和药理学文献上有较多的这类报道。
发生机制
能使内源性血清素增加的药物均可引起高血清素状态, 例如, 色氨酸增加血清素的生成、MAOI抑制其分解及SSRI 减少其再摄取等, 至于SS 涉及哪种5- HT 受体目前仍有争论 。大多数SS 病例是应用了大剂量血清素制剂所致,但有病案报道, 小剂量血清素制剂也可引发SS。临床常用制剂如锂盐或多巴胺等引起的继发性血清素增高作为SS 的危险因素常被忽略。卡马西平的结构同三环类抗抑郁药近似, 故也可引起SS。
SS 典型症状的发生机制可能与下列因素有关: 强刺激5- HT1A 受体可导致精神状态改变;刺激5- HT2 受体可使体温增高, 并产生共济失调, 也可通过改变细支气管平滑肌张力而引起支气管痉挛及呼吸困难; 刺激血小板5- HT2受体可产生血小板聚集、脱颗粒和促凝物质释放, 导致弥散性血管内凝血及血小板减少; 刺激中枢5- HT2 受体及外周5- HT 受体可引起变时/ 变力效应而致高血压; 5- HT 可引起脑干中缝核兴奋从而产生肌阵挛和震颤; 内脏5- HT3 受体调节的氯化泵的激活可导致腹泻、恶心和腹痛。
SSRI 可抑制其它血清素药物如三环类抗抑郁药的代谢, 因此应注意药物之间的相互作用。在SS 的易感性方面, 内源性因素也起了一定的作用,例如,高血压病、高脂血症和动脉粥样硬化症患者易患SS。因某些药物的相互作用机制尚不甚明确,故即使经验丰富的临床医生也很难预料药物间的不良反应。此外, SS 的易感性可能还与遗传因素有关, Lejoyeux 等报告了一例30 岁男性SS 患者,其母曾因使用小剂量马普替林而发生肌阵挛。SS与恶性高热的关系尚不十分清楚 。
发病率
到1994年SSRI 已是美国最常用的处方药之一, 其中氟西汀( fluoxet ine) 位居第9, 舍曲林(sertraline ) 位居20, 帕罗西汀( paroxet ine) 为第53 位 。老年人对SSRI 比三环类抗抑郁药有更好的耐受力和疗效, 故其应用较为广泛, 因此也导致了SS 发病率的上升。
Mathew等人报告了6 例顿挫型偏头痛患者,其应用了含血清素的偏头痛预防药后立即发生急性短暂的SS;已使用MAOI 的病人给予小剂量文拉法新( venlafaxine) 后会导致SS; 最新的动物实验表明, 芬氟拉明( fenfluramine) 可产生毒性高血清素综合征; Pramipexole 可能也是引起SS的危险因素之一。
诊断及鉴别诊断
SS的临床诊断标准最初由Sternbach ( 1991) 提出, 当使用血清素制剂后出现以下症状中的至少三种应考虑为SS: 焦虑不安、出汗、腹泻、发热、腱反射亢进、协调不能、精神异常、肌阵挛、战栗及震颤等, 并需排除感染或代谢性原因, 且无使用神经安定药的历史 。后来发现SS 尚可表现为全身性自主神经不稳、头痛、心动过速、呼吸急促、高血压、构音障碍、共济失调和瞳孔散大等,严重病例且可有进行性横纹肌溶解、弥散性血管内凝血, 甚至可引起死亡。应注意的是,使用血清素
制剂或增加其剂量时出现症状是诊断的必要前提。最近Birbeck 等检索发现了18 例SS, 均被误诊为其他疾病。SS 最常与NMS相混淆或被认为是药物的不良反应 , 将SS 误诊为NMS 可导致有害的治疗, 如治疗NMS 的溴隐亭和丹曲林, 前者可增加大鼠脑中的血清素含量, 后者可通过减少肌浆网中钙释放量而在外周起作用,也会发生CNS 抑制,机制尚未阐明。
SS 与NMS 的鉴别要点是: SS有血清素制剂用量增加史, SS 较NMS 易发生肌阵挛、腱反射亢进、腹泻、幻觉和精神错乱, SS可有瞳孔散大，NMS 则无; NMS 较SS 易发生高热和铅管样强直,并表现有神经安定效应, NMS常可见肌酸激酶增高。 [1]
治疗
疑诊为SS 的患者应立即停用血清素制剂, 尽管目前尚无特效治疗方法, 但动物的SS 可通过5- HT 受体拮抗剂如氯丙嗪、赛庚啶、普萘洛尔或美西麦角等而缓解。具有抗组胺和抗胆碱能性质的赛庚啶可使动物及人的SS 痊愈; 有病例报告硝酸甘油有效; 早期静脉注射氯丙嗪可使急性SS中止 ; 氟哌啶醇仅在动物实验时有效 ; 病例报告和动物研究均表明肌注劳拉西泮有效, 但氯硝西泮无效, 可能是由于劳拉西泮对GABA/ b 受体的巨大作用而产生抗焦虑、负性变力和抗凝效应;Mirtazepine 可选择性抑制5- HT1 摄取, 但可阻滞5- HT2和5-HT3 受体, 对人类的SS 有效。
临床常用药物剂量如下:氯丙嗪30~200mg 口服/ 肌注, 每日3 次 ; 赛庚啶4mg 口服, 每日3次 ; 普萘洛尔20~320mg口服, 每日2 次; 美西麦角4~ 8mg 口服, 每日1次 ; 硝酸甘油5~200mg/ 分, 静脉注射; 氟哌啶醇2~ 7mg 肌注/ 口服, 每日3 次 ; 劳拉西泮片5~ 2mg 静脉注射/肌注/口服, 每日3 次。 [2] [3]
作用
影响焦虑作用
血清素是一种神经细胞之间相互通信的化学信号分子。此前科学家曾发现它能激活生物体内一种称为血清素1A 受体的分子。缺少这种受体、不能对血清素产生正常反应的转基因实验鼠, 会表现出类似焦虑的行为特征。但是, 人们不清楚血清素究竟作用于脑部的哪些区域。而且, 后来又有实验表明, 有些成年实验鼠体内的血清素1A 受体被阻断后, 并没有出现焦虑症状。由于传统的基因切除技术往往需要在生物的胚胎期实行, 会影响整个生物体此后的发育过程, 难以把关闭基因的效果控制在生物生命的某一阶段或脑部某一局部区域。这将不利于对血清素的作用机理进行仔细研究。
针对这些问题, 美国纽约大学等机构的科学家采用新型转基因手段培育出了两组特殊的基因实验鼠。其中一种实验鼠体内的血清素受体1A基因的开或关可以通过药物来控制,给实验鼠喂食强力霉素,一段时间后实验鼠体内的血清素1A受体基因就会关闭; 另一种实验鼠则只有前脑部位的血清素1A受体被阻断。
研究发现, 整个脑部区域缺少血清素1A受体的实验鼠表现出类似焦虑的行为特征, 有选择地使它们的前脑部位的受体基因恢复工作, 可以使它们的行为变得正常。由此可见, 焦虑情绪可能由前脑的血清素1A 受体控制,而后脑部位的受体则不直接参与其中。科学家还给10至12个星期的年轻实验鼠喂食强力霉素, 这些实验鼠成年之后, 前脑部位会因血清素1A受体被关闭而缺乏血清素1A受体, 但并没有表现出焦虑行为。相反, 在胚胎期间使用强力霉素,使新生的实验鼠前胸部位缺少受体, 这些实验鼠就表现出焦虑不安这表明, 前脑的血清素1A受体对新生的实验鼠有调节情绪的作用, 但在成年之后就不再那么重要了。
结合以前的研究成果, 科学家认为, 一些对血清素敏感的神经可能参与了脑部的发育过程。增加对血清素作用机理的了解,可能有助于研制更好的抗焦虑、抗抑郁及消除头痛等药物。此外,有关研究人员使用的转基因技术也可以更精确、更灵活地研究其他神经信号分子的功能。
在中枢及外周循环中的效应
早在1953年，在脑部的提取物里确定了血清素，其作用于精神方面的作用才浮出水面。临床研究显示色氨酸(血清素生物合成的前体) 有抗抑郁的特点，抑郁和躁狂病人的5－HIAA 浓聚物(血清素在脑脊液里的分解产物)减少;类癌综合征由于转移到肺部的肠道类癌释放大量的血清素而导致血液循环中的血清素水平大大增高。两项临床证据显示体内有过度活化的血清素的患者并没有发生认知障碍或者偏头痛。血清素不能穿越血脑屏障可以来解释这一分离的现象。因此，改变血清素外周的水平由于不能影响其中枢的水平，同时可以认为外周性的和中枢性的血清素信号肽对骨有着完全相反的作用。当由周围产生时，血清素作为激素能抑制
骨形成，相反，当在脑里产生时，血清素作为神经递质在骨量增长方面可以通过增加骨形成和限制骨吸收而发挥一个积极地显性效应。外周的血清素直接激活成骨细胞的4－HTR(s) 去抑制骨形成，中枢性血清素抑制交感神经系统，从而缓解在成骨细胞上的负性的肾上腺素能作用。血清素主要的外周产生部位是胃肠道。大多数循环的血清素胺通过专门的神经内分泌肠色素在十二指肠中合成。肠源性血清素是一种造骨细胞增殖和骨骼生长的有效抑制剂。通过阻碍肠源性血清素的生物合成可以预防或逆转骨质疏松症。研究人员利用LP533401，一种1型色氨酸羟化酶的小分子抑制剂，在不影响脑部血清素情况下，降低小鼠和大鼠肠内血清素循环水平，可以减少手术切除卵巢以模拟更年期的雄性啮齿目动物模型的骨质疏松，可以逆转严重的骨质流失并促进骨骼重建，并与注射甲状旁腺的作用进行对比表明同样有促进骨骼重建的作用。
假说
强迫症的血清素假说
对强迫症的病因学研究近十年来发生了很大的变化。随着分子生物学技术的发展, 人们开始从神经化学、精神药理、神经内分泌和脑影像技术等方面探讨强迫症的病因和发病机制。特别是六十年代以来, 选择性一经色胺回收抑制剂的显著疗效，不仅明显改善了强迫症的治疗状况, 也给病因和发病机制的研究提供了十分重要的线索。随着一些新的研究方法和手段的出现, 血清素一经色胺与强迫症发病的关系现已成为临床和实验研究的重要内容, 并由此提出了强迫症的血清素假说。这一假说认为，强迫症有血清素活动的异常。
神经化学的研究
中枢血清素功能的研究，由于目前尚不能直接测定中枢血清素神经元的功能状态, 而且血清素在脑脊液中的含量甚微，所以常用测定脑脊液中5-羟吲哚乙酸（5-HIAA) 的含量作为中枢血清素神经元活动的标志。
INSEL等(1985)对8例强迫症患者的研究发现, 患者脑脊液中5-HIAA的平均含量高于正常对照组krueei对43例强迫症儿童的研究发现, 患儿脑脊液中5-HIAA含量较健康对照者增高，氯丙咪嗦治疗后血小板血清素含量明显高于正常对照, 而Thoren对1980对24例未服药强迫症患者的研究表明, 患者脑脊液5-HIAA含量与正常对照无明显差异。此外, 对两个表现为与暴力有关的强迫观念的患者脑脊液研究发现, 5-HIAA含量低于正常,这提示某些亚型的强迫症可能有低的血清素活动。虽然这些研究提示强迫症有中枢血清活动的异常, 但这种异常的性质尚无定论。
有关氯丙咪嗓治疗前后的生化研究发现,氯丙咪嗦治疗期间,强迫症患者脑脊液中。血清素分子对DNA 作用的原子力显微镜研究复杂多变的生命现象源于微观分子间的相互作用。DNA 作为生命信息的载体，在其复制、转录和修复等过程中，无时无刻不在与各种蛋白、RNA等生物分子发生相互作用。近年来，利用化学小分子和生物分子间的相互作用来调控生命过程的研究日益受到关注。目前的研究已证实，带芳香环结构的抗肿瘤药物分子会与DNA作用，影响DNA分子构象，进而干扰复制。血清素（5-羟色胺），既是一种重要的神经递质，又能起到激素的作用，在神经系统、血液、消化器官中广泛大量存在，参与多种重要的生命过程。
但尚未有文献报导血清素与DNA 的相互作用。本文利用原子力显微镜（AFM）成像，从分子形态的角度揭示血清素分子对DNA 的作用。AFM 具有纳米级的分辨能力，能够有效地观测小分子诱导DNA分子大片段的结构变化，为DNA 与小分子化合物相互作用的研究提供了有力工具。通过AFM成像，得到了DNA 同血清素相互作用的单分子图像（图1b），并与未加血清素的DNA（图1a）进行对比分析。从形貌上清晰地观察到了血清素在DNA 链上的结合。并且AFM图象直观地提供了结合部位和结合量，并计算出结合分子的总体积。本研究增进了对血清素与DNA相互作用的理解，并为化学小分子的研究提供方法，有助于药物化学、分子生物学和化学生物学等方面的研究。
与骨的代谢调节
血清素介导下的LRP5对骨的影响
低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP5) ，广泛的表达于细胞表面分子，是Wnt 蛋白的共受体，在十二指肠调节血清素的数量。反过来血清素能够进入循环，并通过抑制成骨细胞的骨形成的增殖来减少骨形成。遗传学的研究显示Lrp5基因功能缺失的突变能引起破坏性的疾病: 在早期发生失明和骨折; Lrp5 基因功能获得的突变和高骨量与抵抗骨折相关。
Yadav一项新研究表明血清荷尔蒙可能是新疗法逆转骨质疏松流失的关键所在，试验药物通过降低肠道内的血清素水平，促使骨骼重建。同时通过LRP5 和血清素对骨质的有害作用阐明了肠源性血清素的机制; 指出色氨酸羟化酶(Tph1) 在Lrp5 缺失的小鼠肠中是最高量表达的基因。Lrp5缺失的小鼠的低骨量是由于Lrp5 肠内的缺失而不是骨骼的敲除而产生的，而在肠中或者骨中通过插入的方式使Lrp5 基因发生获得性突变，只有肠内的特异性的Lrp5 突变产生了高骨量显型。
Lrp5 基因表达的缺失或增加影响着骨骼的形成，能够导致骨质疏松和骨质增生。虽然Lrp5 被视为Wnt 信号受体，但是β － 蛋白的成骨细胞特定分裂不会影响骨骼的形成。相反的，Lrp5 能够抑制Tph1 的表达。因此，降低血液中血清素水平能够回复Lrp5 缺陷小鼠的骨骼形成和质量。此外，肠Lrp5 的特定激活或Tph1 的灭活，能够增加骨质密度，繁殖卵巢切除后引发的骨质丢失。血清素通过Htr1b受体和磷酸化作用抑制成骨细胞的扩散。
血清素再摄取抑制剂与骨质疏松
过去30 年中，抑郁症和骨质疏松症之间的关系得到了越来越多的研究，提示严重抑郁症是骨质流失、骨质疏松症以及骨折的危险因素。在3 个评估抑郁症对骨骼状态可能影响的Meta 分析中，抑郁症应被视为骨质疏松症的一项重要的风险因素。患抑郁症的患者和没有患病的人群的骨骼状态进行对比。Meta分析的结果显示相对于没有患抑郁症的人，抑郁的个体显示较低的骨质密度( BMD) 和更高的骨质吸收标志物。抑郁症患者的低骨量在脊柱( 椎骨) 髋关节(股骨近端) 及桡骨远端更为显著。这也表明在整个骨骼，抑郁症相关的低骨量主要在大量的海绵骨的部位。抑郁症患者中，女性骨质疏松发病率大约是男性的3 倍。在组织中的水平骨量是由连续不断的骨重建所决定。而骨重建又是由成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收所组成。抑郁症与骨质密度低相一致，在抑郁的患者中骨吸收的标记物显着提高，提示在抑郁患者里有一个负性的骨重建平衡。
中枢性的血清素信号肽是一种常用的治疗靶点，因为人们推断它在严重抑郁障碍和其他的情感状态中扮演了很重要的角色。药物性对抗5－HTT 的因子，比如SSRIs ( 血清素再摄取抑制剂) ，在临床上应用十分广泛，因为它们可以十分有效的缓解抑郁症状。大多数临床研究报告提示其与低骨密度相关，而且该药物在儿童存在着剂量依赖性和高骨折及低骨量风险。对于这些有害影响的原因尚不清楚，但可能与5 －HT 直接和间接的对骨细胞影响有关，也存在跌倒的风险。然而，尽管SSRIs 类药物已经成为一线抗抑郁剂，但是通过增加脑部细胞外的血清素水平，对骨骼产生有害作用。成骨细胞和骨细胞的血清素和5 － HTRs 组成的骨骼的血清素能系统，是SSRI 主要靶向的跨膜蛋白质。增强的5 － HTR 激活作用能抑制成骨细胞的活性，从而负面影响骨重塑的平衡。而且外周的SSRI诱导的血清素的增加对骨骼的负面影响要大于提高中枢的血清素抗抑郁药和抗交感神经药物的活性对骨骼的好处。
总之，研究表明重度抑郁症是骨质疏松症的一个重要危险因素，不过，抗抑郁治疗，特别是SSRI类药物，不仅要在抑郁症和骨量的关系上进行重新评估，而且要对其对骨骼的不良影响进行评估。实际上，应该推荐抑郁性疾病的患者进行一次常规的骨骼评价并接受及时的抗骨质疏松的治疗，尤其是准备应用SSRI 治疗的时候。
5 血清素的升高于骨、脑、肠的联系骨形成和骨质吸收，在整个骨骼是一个不断发生和处于平衡的过程，被局部和低值域的生长因子，激素类和神经元等输出的信号所调控。研究者将血清素分别作为激素类和神经介质靶向不同的细胞，结果显示肠起源和脑部起源的血清素参与控制了骨形成和骨质吸收其中的一个过程，或者是参与了这两个过程。而且，当脑部血清素调节骨量增加的时候外周血清素对骨形成是一个有力的抑制因素。这些发现提出如果药物性的调控血清素的产生可以成为一种新的治疗骨丢失紊乱疾病的方法。
脑部起源的血清素和肠起源的血清素对骨重建有着竭然相反的作用，血清素的合成部位不同，而且相同的分子在不同的环境下，能履行完全不同的功能。当然，临床上还有很多问题需要解决: 比如降低外周的血清素水平后，年老的个体就能够有一个骨的合成代谢作用? 或者结合使用抗吸收治疗后这种现象确实会发生吗? 为治疗偏头痛有规律的长期的使用色氨酸，骨量是否有变化?抑郁的患者使用SSRIs显示出比那些不使用此药的患者或者使用其他抗抑郁药物的患者有更高的发生骨折的风险?然而，目前还不确定血清素重摄取抑制作用是否通过施加它的神经介质或者激素活性介导了对骨量的这一不利作用。 [4]去确定这些机制或许会成为今后发展一种新的不会产生骨丢失的SSRIs 的关键所在。在胃肠道，血清素被肠嗜铬细胞综合和分泌，弥散到肠神经末梢刺激蠕动。在中枢神经系统和胃肠道，血清素能活性的持续时间和强度是被氯化钠依赖性的5－ HTT 所调节。
生物体的血清素大部分是胃肠道产生的并储存在血小板致密颗粒中。因为这种来源的血清素的释放仅仅只依赖于血小板活化，所以几乎不可能是骨细胞血清素受体的激活剂。骨组织中血清素的来源是什么? 中枢神经系统不太可能是骨细胞可以利用的血清素的来源。因为血清素不能穿过血脑屏障，5－羟色胺能神经元在骨骼中作用机制还没有得到证明。通过使用外周选择性Tph1 抑制剂来缓解血清素对骨形成的紧张性抑制，能够发现在普通的小鼠和骨质疏松的小鼠中对骨有合成效应。成骨细胞培养，骨组织的药理学作用，基因敲除Tph1，或者是否有其他的基因参与了血清素的代谢?通过这些问题的研究，才能更明确TPH1 在成骨细胞表达和局部血清素的产生等这些观点。 [5]
SSRIs 类药物与低骨密度相关，外周SSRI 诱导5－HT增加所产生的负性的骨骼效应要大于提高中枢血清素的抗抑郁药物和抗交感神经药物所产生的对骨骼的益处。因此，医生对待成长中的儿童和老年抑郁症患者，应注意SSRIs 类药物对骨密度及骨折风险的长期和短期的不良影响。同时强调肠起源的血清素的重要性，并将其放在治疗骨疾患比如骨质疏松症这样的特殊疾病。所有的这些研究能够大量丰富医师对于骨生物学的理解，但是这也并不意味着我们已经了解了全部。目前尚不知道何种胞外信号在肠细胞里调节Lrp5 /血清素或Lrp5 如何调节Tph1 表达，减低外周血清素的水平是否真的能够治疗骨质疏松症仍未被确定。 [6]
参考
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- ^Yadav VK，Ryu JH，Suda N. et al. Lrp5 controls bone formation by inhibiting serotonin synthesis in the duodenum［J］. Cell，2008，1 35: 825 － 837.